Rpresentación de una phage adherido a una bacteria. © Adrien Bernheim
Con el auge de los antibióticos en la década de 1930, se abandonó la terapia con fagos (es decir, el uso de virus llamados bacteriófagos en la lucha contra las infecciones bacterianas). Hoy en día, el aumento de la resistencia a los antibióticos dificulta cada vez más el tratamiento de las infecciones bacterianas y la terapia con fagos vuelve a despertar el interés de médicos e investigadores a pesar de su complejidad de implementación debido a la gran diversidad y especificidad de los bacteriófagos. Así es como científicos del Instituto Pasteur, Inserm, AP-HP y la Universidad Paris Cité han desarrollado una nueva herramienta capaz de elegir, de forma sencilla y eficaz, el mejor cóctel de bacteriófagos posible para un paciente determinado. Para ello, desarrollaron y entrenaron un modelo basado en inteligencia artificial capaz de crear bacteriófagos personalizados basándose únicamente en el genoma de la bacteria objetivo. Los resultados de este trabajo fueron publicados el 31 de octubre de 2024 en la revista. Microbiología de la naturalezay allanar el camino para terapias con fagos personalizadas para combatir las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos.
Ciertas bacterias, como Escherichia colison cada vez más resistentes a los antibióticos clásicos y se están convirtiendo en lo que llamamos “superbacterias”. Para sortear esta resistencia, que representa un importante problema de salud pública, los equipos de investigación están explorando la vía de la terapia con fagos. El principio: utilizar virus, llamados fagos o bacteriófagos, que sólo infectan bacterias para eliminar específicamente aquellas que son patógenas para los humanos.
« La terapia con fagos fue inventada por el investigador pasteuriano. Félix d’Hérelle en la década de 1920 fue abandonado con el auge de los antibióticos a finales de la década de 1930, que eran mucho más simples y económicos de fabricar y utilizar. Hoy en día, sólo unos pocos países de Europa del Este, como Georgia, todavía utilizan la terapia con fagos, mientras que en los países occidentales, los fagos “gran espectro” se utilizan ocasionalmente con carácter compasivo para tratar infecciones crónicas que son multirresistentes a los antibióticos(1), cuando ningún medicamento autorizado es eficaz, recuerda Baptiste Gaborieau, coprimer autor del artículo, médico reanimador del hospital Louis Mourier (AP-HP) e investigador en el laboratorio IAME (Universidad Paris Cité-Inserm). Desde hace unos veinte años, gracias a su promoción por parte de la OMS(2) y más recientemente el establecimiento de ensayos clínicos, particularmente en Europa, la terapia con fagos está volviendo a despertar interés. »
Uno de los retos es saber qué bacteriófago será eficaz para combatir una determinada infección, sabiendo que cada fago sólo puede infectar determinadas cepas.(3) bacteriano. En el suelo o el agua donde los fagos están presentes de forma natural, circulan hasta encontrar el objetivo correcto. Así es como científicos del Instituto Pasteur, Inserm, AP-HP y la Universidad Paris-Cité decidieron estudiar más de cerca las interacciones bacteria-fago para descubrir si era posible predecir la eficacia de un bacteriófago en una cepa bacteriana determinada. Por tanto, el primer paso consistió en la creación de una base de datos de calidad con 403 cepas de bacterias por un lado. Escherichia coli y por el otro 96 bacteriófagos. Un trabajo que requirió más de dos años de esfuerzo.
« Pusimos los fagos en contacto con las bacterias en cultivo y observamos qué bacterias murieron. Estudiamos 350.000 interacciones y logramos identificar, a nivel del genoma bacteriano, las características que pueden predecir la eficacia de los fagos.resume Aude Bernheim, autora principal del estudio y jefa del laboratorio de Diversidad Molecular de Microbios del Instituto Pasteur.
« Al contrario de lo que se pensaba inicialmente, son los receptores de la superficie de las bacterias y no sus mecanismos de defensa los que determinan principalmente la capacidad de los bacteriófagos para poder infectar o no las bacterias y los que predicen su eficacia. », continúa Florian Tesson, coprimer autor del artículo y estudiante de doctorado en los laboratorios de diversidad molecular de microbios del Instituto Pasteur y del IAME de la Universidad de París Cité-Inserm.
Gracias a este análisis preciso y completo de los mecanismos de interacción entre bacterias y fagos, los bioinformáticos del equipo pudieron diseñar un programa de inteligencia artificial optimizado y eficiente. Este último se basa en el análisis del genoma de las bacterias y, más concretamente, en el análisis de las regiones implicadas en la codificación de los receptores de membrana de las bacterias, punto de entrada de los fagos.
« No estamos aquí ante un” caja negra “y esto es lo que fortalece nuestro modelo basado en IA. Sabemos exactamente cómo funciona, lo que nos ayuda a mejorar su rendimiento. », subraya Hugo Vaysset, coprimer autor del artículo y estudiante de doctorado en el laboratorio de Diversidad Molecular de Microbios del Instituto Pasteur.
Tras más de dos años de diseño y entrenamiento, la IA consiguió predecir correctamente la eficacia de los bacteriófagos contra las bacterias Escherichia coli de la base de datos en el 85% de los casos, simplemente analizando el ADN de la bacteria.
« Este es un resultado que supera nuestras expectativas. », admite Aude Bernheim.
Para ir más allá, los investigadores probaron su modelo en una nueva colección de cepas bacterianas deEscherichia coli responsable de la neumonía y seleccionó, para cada uno de ellos, un “cóctel” hecho a medida de tres bacteriófagos. En el 90% de los casos, los bacteriófagos diseñados a medida por la IA tuvieron éxito en su misión y destruyeron las bacterias presentes. Este método, fácilmente utilizable en los laboratorios de biología de los hospitales, abre la puerta en los próximos años a una selección rápida y personalizada de tratamientos con bacteriófagos en caso de diagnóstico de infección bacteriana por Escherichia coli muy resistente a los antibióticos.
« Todavía tenemos que probar cómo se comportan los fagos en diferentes entornos, pero la prueba del concepto ya está hecha. Esperamos poder extenderlo a otras bacterias patógenas, porque nuestra IA ha sido diseñada para adaptarse fácilmente a otros escenarios y ofrecer tratamientos de fagoterapia personalizados en el futuro. », concluye Aude Bernheim.
- En Francia, los fagos pueden utilizarse en el marco de una Autorización de Uso Temporal (ATU) nominativa.
- https://www.who.int/europe/fr/news/item/25-06-2024-building-evidence-for-the-use-of-bacteriophages-against-antimicrobian-resistance
- Grupo de bacterias con características comunes dentro de una especie determinada.
