Terapia con células CAR-T evaluada en un paciente con miastenia gravis

Terapia con células CAR-T evaluada en un paciente con miastenia gravis
Terapia con células CAR-T evaluada en un paciente con miastenia gravis
-

Varios tratamientos no son suficientemente eficaces

Como informan los autores, a esta mujer se le diagnosticó miastenia gravis generalizada anti-AChR positivo en 2012. Entre noviembre de 2021 y mayo de 2023, desarrolló problemas para tragar y respirar, necesitó ayudas para caminar y sufrió varios ataques de miastenia gravis. Les traitements antérieurs, dont la thymectomie (avril 2022), les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (initiés en 2012) et les anticorps dépléteurs des lymphocytes B (rituximab, administré en avril et en octobre 2021) n’ont pas stabilisé l’évolution de la enfermedad. El paciente también recibió un inhibidor del proteasoma (bortezomib, administrado en mayo y noviembre de 2022), inmunosupresores (micofenolato de mofetilo, administrado durante 21 meses) e inmunoglobulinas (iniciado en octubre de 2021). Según los autores, estos tratamientos tampoco han sido suficientemente eficaces. Más recientemente, entre marzo y mayo de 2023, la enfermedad progresó a pesar del tratamiento con glucocorticoides, micofenolato de mofetilo y bortezomib.

Los autores relatan que debido al carácter refractario de la enfermedad y al éxito del tratamiento con células CAR-T anti-CD19 en enfermedades reumáticas autoinmunes, decidieron tratar al paciente con este tipo de células. Los linfocitos B CD19 circulantes, cuyos niveles, según los autores, ya se habían reducido mediante tratamientos anteriores, se eliminaron el día 8 (sin recuperación el día 62). Los títulos de anticuerpos anti-RAch habrían disminuido en un 70 % entre el día 0 y el día 62 (de 2434 nmol/ml a 718 nmol/ml). Los títulos de IgG se habrían mantenido constantes. De acuerdo con los resultados serológicos, la fuerza muscular aumentó dos meses después del tratamiento. El paciente también podía caminar sin andador.

No se produjeron eventos adversos relacionados con la terapia con células CAR-T, como el síndrome de liberación de citocinas y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias. Sin embargo, la mujer había desarrollado transaminitis de grado 1) que se autolimitó y remitió pero no requirió tratamiento.

El tratamiento con células CAR-T es uno de los muchos avances actuales

Según la Deutsche Gesellschaft für Neurología (Sociedad Alemana de Neurología), el tratamiento de pacientes con miastenia gravis (MG) ha experimentado algunos avances en los últimos años. Recientemente se han publicado dos estudios de fase 3 que evalúan nuevos fármacos, un inhibidor del complemento y un inhibidor del receptor FcRn.

Desde 2022 está disponible el anticuerpo monoclonal humanizado efgartigimod, un inhibidor del receptor Fc neonatal (FcRn). Este es el primer ingrediente activo disponible en esta clase de agentes (moduladores de FcRn). En vivo, FcRn tiene diferentes funciones en el transporte y reciclaje de IgG. Por tanto, la unión de FcRn a los anticuerpos IgG evita su degradación. El bloqueo farmacológico de FcRn evita que la IgG se una a FcRn, lo que permite al cuerpo eliminar los autoanticuerpos IgG más rápidamente.

Un nuevo modulador FcRn

Rozanolixizumab es un nuevo modulador o inhibidor específico de FcRn, cuya seguridad y eficacia en la MG generalizada (además del tratamiento básico con inhibidores de la colinesterasa e inmunosupresores) fueron evaluadas en el estudio MycarinG. En total, 200 personas afectadas (≥ 18 años) con puntuación MG-ADL (“ Miastenia gravis Actividades de la vida diaria ) de ≥ 3, así como una puntuación cuantitativa de Miastenia Gravis de ≥ 11 se incluyeron en el estudio. A diferencia de efgartigimod, el estudio incluyó no sólo a personas con anticuerpos anti-AChR, sino también a personas con autoanticuerpos anti-MuSK. Los participantes recibieron infusiones subcutáneas de rozanolixizumab una vez por semana durante seis semanas, en una dosis de 7 mg/kg (n = 66), 10 mg/kg (n = 67) o placebo (n = 67). El criterio de valoración principal fue la reducción de la puntuación MG-ADL hasta el día 43. La mejora fue significativamente mayor en ambos grupos de rozanolixizumab que con placebo: con menos de 7 mg/kg, el cambio promedio fue de -3,37 y con menos de 10 mg/kg – 3,4 (frente a placebo -0,78; p

Se produjeron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (EAET) en el 8 % de los pacientes del grupo de 7 mg/kg de rozanolixizumab, en el 10 % de los pacientes tratados con 10 mg/kg y en el 9 % de los pacientes tratados con placebo. Según los autores, no hubo muertes. La DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurología), indica por tanto que el estudio MycarinG ha confirmado la eficacia de la inhibición de FcRn en la MG generalizada, no sólo en personas AChR positivas sino también en personas con autoanticuerpos anti-MuSK (aunque estos últimos sean mucho menos numerosos).

Un nuevo inhibidor del complemento C5

Los anticuerpos que inhiben el sistema del complemento constituyen el segundo nuevo grupo de principios activos disponibles en términos terapéuticos. Si bien el anticuerpo monoclonal eculizumab fue autorizado hace varios años para reducir la fractura terapéutica », ravulizumab, otro inhibidor del complemento C5, se autorizó más ampliamente en 2022 para la miastenia gravis generalizada.

Zilucoplan no es un anticuerpo monoclonal sino un péptido macrocíclico que se autoadministra una vez al día por vía subcutánea. En el estudio RAISE, se evaluó zilucoplan en 174 individuos afectados (de 18 a 74 años, AChR-AK positivo). Los participantes tenían una puntuación MG-ADL de ≥ 6 y una puntuación cuantitativa de miastenia gravis de ≥ 12. Recibieron durante 12 semanas por vía subcutánea una vez al día (mediante autoinyección) ya sea zilucoplan en una dosis de 0,3 mg/kg (n = 86 ) o un placebo (n = 88). Con zilucoplan, la puntuación MG-ADL disminuyó -4,39 frente a -2,30 con placebo (diferencia significativa, p = 0,0004). Los TEAE graves y las infecciones graves se produjeron aproximadamente con la misma frecuencia en ambos grupos. Se registró una muerte en cada grupo, pero ambos casos no estaban relacionados con el fármaco del estudio. Las causas fueron la infección por Covid-19 (en el grupo verum) y la hemorragia cerebral (en el grupo placebo).

Los dos nuevos agentes pueden ampliar el arsenal terapéutico para la MG en el futuro, permitiéndonos tratar a los pacientes de forma aún más individual y consistente. », comenta el profesor Heinz Wiendl (Münster). Con zilucoplan dispondríamos de un tercer inhibidor del complemento para el tratamiento complementario de la MG generalizada. La sustancia no se administra en forma de infusión intravenosa bajo supervisión médica (cada dos semanas en el caso de eculizumab o cada ocho semanas en el caso de ravulizumab), sino que los afectados la inyectan diariamente por vía subcutánea. “ Para muchas personas, por ejemplo las que trabajan, esto podría resultar más práctico en el día a día. “, explicó el profesor Wiendl.

Este artículo fue traducido de Univadis.de utilizando varias herramientas editoriales, incluida la inteligencia artificial, en el proceso. El contenido fue revisado por el personal editorial antes de su publicación.

-

NEXT activos pero también puntos de vigilancia