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Los investigadores han identificado dos moléculas cuya interacción aumenta significativamente la propagación de la proteína tóxica alfa-sinucleína en las neuronas, una característica clave de la enfermedad de Parkinson. Dirigirse a uno de ellos con un medicamento contra el cáncer aprobado por la FDA inhibiría esta interacción, lo que llevaría a una reducción significativa en la cantidad de proteína alfa-sinucleína. Por tanto, el fármaco podría constituir una opción prometedora para frenar la progresión de la enfermedad.
El Parkinson, que afecta a casi 8,5 millones de personas en todo el mundo, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, después del Alzheimer. Se manifiesta por trastornos progresivos del movimiento (temblores, rigidez, problemas de equilibrio, dificultades del habla, etc.), así como trastornos del estado de ánimo y de la función cognitiva. Estos síntomas se deben a la acumulación excesiva de proteínas alfa-sinucleína mal plegadas en neuronas y células gliales.
Si bien la alfa-sinucleína soluble es esencial para la comunicación sináptica, la alfa-sinucleína mal plegada es una forma tóxica que se propaga gradualmente desde los sistemas nerviosos entérico y periférico hasta el sistema nervioso central. Su acumulación induce una forma de muerte programada (proceso llamado “parthanatos”) de las neuronas dopaminérgicas, lo que resulta en los síntomas típicos de la enfermedad.
Por tanto, la propagación de la alfa-sinucleína patológica se considera un mecanismo esencial para la patogenicidad de la enfermedad. Este proceso se produce a través de receptores de la superficie celular que median tanto en su propagación entre neuronas como en su captación por parte de ellas. Entre estos receptores se encuentra, por ejemplo, el gen de activación de linfocitos 3 (Lag3).
Estudios anteriores han demostrado que su eliminación reduce significativamente la absorción de alfa-sinucleína tóxica por las neuronas, sin detenerla. Esto sugiere que otros receptores pueden estar parcialmente involucrados en la propagación y absorción de la proteína.
El equipo del nuevo estudio sugiere que podría ser la proteína precursora beta-amiloide tipo 1 (Aplp1). De hecho, se ha demostrado en particular que esta proteína se une específicamente a la alfa-sinucleína patológica y está asociada a la neurodegeneración. Sin embargo, su implicación en la propagación de la alfa-sinucleína no se había explorado previamente.
« Nuestro trabajo demostró previamente que Lag3 no es la única proteína de la superficie celular que ayuda a las neuronas a absorber alfa-sinucleína. Por lo tanto, recurrimos a Aplp1 en nuestros experimentos más recientes. », explica en un comunicado de prensa la coautora principal del nuevo estudio, Valina Dawson, de la Universidad Johns Hopkins (en Estados Unidos). En el estudio también participaron investigadores de la Universidad Tecnológica de Nagaoka (Japón), la Universidad de Heidelberg (Alemania), la Universidad de Pittsburgh y la Academia de Ciencias de China.
Descripción general de las neuronas que expresan Aplp1 (blanca), una proteína clave que permite que las células cerebrales absorban alfa-sinucleína, que causa la enfermedad de Parkinson. © Yasuyoshi Kimura
Una reducción del 90% en la absorción de proteínas tóxicas.
Para respaldar su hipótesis, los investigadores seleccionaron ratones transgénicos que carecían de Aplp1 o Lag3, o de ambos. Descubrieron que la eliminación de Aplp1 reducía significativamente la absorción de alfa-sinucleína tóxica y su transmisión de neurona a neurona. Los déficits de comportamiento también se redujeron en ratones que carecían del receptor. Se observó un efecto similar en ratones que carecían de Lag3.
Sin embargo, el efecto fue aún mayor en ratones que carecían de ambos receptores. La absorción celular de la proteína dañina alfa-sinucleína se redujo en un 90%, mientras que la pérdida de neuronas de dopamina y los déficits de comportamiento fueron casi inexistentes. Esto sugiere que la interacción entre las dos proteínas juega un papel clave en la progresión de la enfermedad. La unión de Aplp1 con Lag3 en la superficie de las neuronas les permitiría absorber masivamente la alfa-sinucleína tóxica que circula en el espacio intercelular, lo que daría lugar a parthanatos.
Aplp1 y Lag3 interactúan entre sí. ( a ) Lag3 inhibe Aplp1 mediante inmunoprecipitación anti-Lag3 410C9 en lisados cerebrales de ratón WT, pero no en lisados de Lag3–/–. ( b ) Aplp1 inhibe Lag3 mediante inmunoprecipitación anti-Aplp1 CT11 en lisados de cerebro de ratón WT, pero no en lisados de Aplp1–/–. (c, d) Mapeo de dominios de unión a Lag3 en Aplp1. (e) Mapeo de dominios de unión a Aplp1 en Lag3. Los experimentos en (a – e) se repitieron tres veces de forma independiente con resultados similares. (f – h) Identificación de la interfaz de unión de A1E1 (dominio E1 de APLP1) a L3D2 (dominio D2 de LAG3). © Xiaobo Mao et al.
Un fármaco que podría atacar una variedad de enfermedades neurodegenerativas
Los investigadores dedujeron que esta interacción podría ser un objetivo potencialmente prometedor para el tratamiento de la enfermedad. Nivolumab/relatlimab, un anticuerpo anti-Lag3 aprobado en 2022 por la FDA para el tratamiento del melanoma, podría inhibir esta interacción.
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Al inyectar el fármaco en ratones que no fueron modificados genéticamente (es decir, provistos de receptores Aplp1 y Lag3), el fármaco inhibió eficazmente la propagación y absorción de la alfa-sinucleína mal plegada. Este efecto fue aún mayor que el de la eliminación genética de Lag3, debido a la estrecha asociación entre los dos receptores.
Estos resultados sugieren que el fármaco podría usarse tanto como tratamiento para el Parkinson como para otras enfermedades neurodegenerativas que involucran al receptor Aplp1, como el Alzheimer. “ Nuestros resultados sugieren que abordar esta interacción con fármacos podría ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. “, dice el coautor del estudio Xiaobo Mao, también de la Universidad Johns Hopkins.
Por otro lado, dado que el Alzheimer también se caracteriza por la interacción de la proteína tau con el receptor Lag3, lógicamente sería posible tratarlo con el mismo anticuerpo anti-Lag3. Como siguiente paso, los investigadores planean evaluar la eficacia de nivolumab/relatlimab en modelos de ratón de las dos patologías. Los resultados del estudio se publican en la revista. Comunicaciones de la naturaleza.
