Los investigadores descubren una nueva vía biológica que impulsa la enfermedad inflamatoria intestinal

Investigadores del Instituto Francis Crick, en colaboración con la UCL y el Imperial College de Londres, han descubierto una nueva vía biológica que es el principal impulsor de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y afecciones relacionadas, y que puede abordarse utilizando medicamentos existentes.

Alrededor del 5% de la población mundial, y una de cada diez personas en el Reino Unido, se ven afectados actualmente por una enfermedad autoinmune, como la EII, el término general para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estas enfermedades también se están volviendo más comunes: más de medio millón de personas vivirán con EII en el Reino Unido en 2022, casi el doble de las 300.000 estimadas anteriormente.

A pesar de la creciente prevalencia, los tratamientos actuales no funcionan en todos los pacientes y los intentos de desarrollar nuevos fármacos a menudo fracasan debido a nuestra comprensión incompleta de las causas de la EII.

En una investigación publicada en Naturaleza Hoy, los científicos del Crick viajaron a un ‘desierto genético’ (un área del ADN que no codifica proteínas) que anteriormente se había relacionado con la EII y varias otras enfermedades autoinmunes.

Descubrieron que este desierto genético contiene un “potenciador”, una sección de ADN que es como un dial de volumen para los genes cercanos, capaz de aumentar la cantidad de proteínas que producen. El equipo descubrió que este potenciador en particular sólo estaba activo en los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria que se sabe que es importante en la EII, y estimulaba un gen llamado ETS2y los niveles más altos se correlacionan con un mayor riesgo de enfermedad.

Mediante la edición genética, los científicos demostraron que ETS2 fue esencial para casi todas las funciones inflamatorias en los macrófagos, incluidas varias que contribuyen directamente al daño tisular en la EII. Sorprendentemente, simplemente aumentar la cantidad de ETS2 en macrófagos en reposo los convirtieron en células inflamatorias que se parecían mucho a las de los pacientes con EII.

El equipo también descubrió que muchos otros genes previamente relacionados con la EII son parte de la vía ETS2, lo que proporciona más evidencia de que es una de las principales causas de la EII.

ETS2 como objetivo de tratamiento

Fármacos específicos que bloquean ETS2 no existen, por lo que el equipo buscó medicamentos que pudieran reducir indirectamente su actividad. Descubrieron que se predijo que los inhibidores de MEK, medicamentos ya recetados para otras afecciones no inflamatorias, desactivarían los efectos inflamatorios de ETS2.

Luego, los investigadores pusieron esto a prueba y descubrieron que estos medicamentos no solo reducían la inflamación en los macrófagos, sino también en muestras intestinales de pacientes con EII.

Como los inhibidores de MEK pueden tener efectos secundarios en otros órganos, los investigadores ahora están trabajando con LifeArc para encontrar formas de administrar inhibidores de MEK directamente a los macrófagos.

James Lee, líder del grupo del Laboratorio de Mecanismos Genéticos de Enfermedades de Crick y gastroenterólogo consultor del Royal Free Hospital y de la UCL, quien dirigió la investigación, dijo: “La EII generalmente se desarrolla en personas jóvenes y puede causar síntomas graves que interrumpen la educación. Se necesitan urgentemente mejores tratamientos.

“Usando la genética como punto de partida, hemos descubierto una vía que parece desempeñar un papel importante en la EII y otras enfermedades inflamatorias. Lo interesante es que hemos demostrado que esto puede abordarse terapéuticamente y ahora estamos trabajando en cómo solucionarlo. garantizar que este enfoque sea seguro y eficaz para tratar a las personas en el futuro”.

Christina Stankey, estudiante de doctorado en Crick y primera autora junto con Christophe Bourges y Lea-Maxie Haag, dijo: “La EII y otras afecciones autoinmunes son realmente complejas, con múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales, por lo que encontrar una de las vías centrales , y mostrar cómo esto se puede desactivar con un medicamento existente, es un gran paso adelante”.

Los participantes voluntarios del NIHR BioResource, con y sin EII, proporcionaron muestras de sangre que contribuyeron a esta investigación. La investigación fue financiada por Crohn’s and Colitis UK, Wellcome Trust, MRC y Cancer Research UK, y los investigadores trabajaron con colaboradores en todo el Reino Unido y Europa.

Cada año, a más de 25.000 personas se les informa que padecen Enfermedad Inflamatoria Intestinal. La enfermedad de Crohn y la colitis son afecciones complejas que duran toda la vida y para las cuales no existe cura, pero investigaciones como esta nos están ayudando a responder algunas de las grandes preguntas sobre sus causas. Cuanto más podamos comprender sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, más probabilidades tendremos de ayudar a los pacientes a vivir bien con estas afecciones. Esta investigación es un paso realmente emocionante hacia la posibilidad de un día un mundo libre de enfermedad de Crohn y colitis”.

Ruth Wakeman, directora de servicios, defensa y evidencia de Crohn’s & Colitis UK

Lauren Golightly tiene 27 años y fue diagnosticada con la enfermedad de Crohn en 2018 después de experimentar calambres estomacales, sangre en las heces y hábitos intestinales irregulares.

Ella dijo: “La enfermedad de Crohn ha tenido un gran impacto en mi vida. He tenido un camino difícil desde el diagnóstico, con muchas admisiones hospitalarias, varios medicamentos diferentes e incluso cirugía para tener una bolsa de estoma temporal. Una de las cosas más difíciles de tener enfermedad inflamatoria La enfermedad intestinal (EII) es la incertidumbre que la rodea. Sigo experimentando brotes y todavía puedo pasar bastante tiempo en el hospital, al igual que muchos otros millones de personas que viven con EII”.