En el sur de Brasil, la presencia frecuente de una variante de un gen llamado TP53 predispone a tumores adrenocorticales (TCS) en niños con baja penetrancia.
En un artículo publicado en Salud regional de The LancetLos científicos están desarrollando un método para descubrir otras variantes genéticas que aumentan el riesgo de TCS en portadores de variantes. TP53. Estos métodos podrían aplicarse para identificar factores de riesgo en otros tipos de cáncer.
Variantes de genes patógenos. TP53que juega un papel muy importante como supresor de tumores, son comunes en muchos tipos de cáncer. Cuando las personas heredan ciertos cambios dañinos en este gen, especialmente si su función está gravemente afectada, pueden desarrollar múltiples tumores recurrentes a una edad temprana. Esta condición se llama síndrome de Li-Fraumeni (LFS). Estas variantes son raras porque reducen el éxito reproductivo. Sin embargo, algunas variantes sólo afectan parcialmente la función genética. TP53reduciendo así la probabilidad para desarrollar un cáncer en sus transportistas.
Una variante específica de TP53 (p.R337H) es común en la población del sur y sudeste de Brasil. Los primeros estudios vincularon esta variante con un tipo específico de cáncer infantil, los tumores adrenocorticales (TCS), que son mucho más comunes en esta región geográfica que en el resto del mundo. Otra investigación también ha relacionado esta variante con el LFS y una afección similar llamada síndrome similar a Li-Fraumeni (LFL).
En las familias donde están presentes los portadores de esta variante, observamos aproximadamente 5 veces más cánceres que en los no portadores. En niños y adolescentes con esta variante, los cánceres más comunes son el TCS y un tipo específico de cáncer cerebral (carcinoma del plexo coroideo). En los adultos, los portadores tienen una mayor probabilidad de desarrollar cánceres de mama y de estómago.
Sin embargo, la probabilidad de desarrollar cáncer en portadores de la variante TP53 p.R337H es mucho más bajo que en personas portadoras de variantes TP53 más grave. Además, esta variante no afecta a la salud reproductivaporque la mayoría de los portadores no desarrollan cáncer hasta la vejez y se mantienen sanos durante sus años reproductivos.
Además de las pruebas de detección del estado de portador en recién nacidos TP53 p.R337H, es crucial identificar los factores genéticos y ambientales que influyen en la penetrancia del TCS en portadores de esta variante. patógeno. Esto representa una cuestión de salud publica muy importante para unos 100 millones de personas que viven en el sur y sureste de Brasil y en los países vecinos (Paraguay y posiblemente Argentina).
En este estudio, realizado en el marco de la Red Internacional de Investigación CNRS “Inmunobiología e inmunopatología de los tumores suprarrenales pediátricos.” (IIPACT), en colaboración con elHospital Pequeño Príncipe de Curitiba (Brasil), los científicos intentaron identificar factores genéticos adicionales que pueden aumentar el riesgo de desarrollar TCS en niños portadores TP53 p.R337H analizando la datos genómica de tríos compuestos por un niño portador, un padre portador sin cáncer y un padre no portador.
Mediante el análisis de datos de secuenciación del ADN del exoma genómica de la sangre de los integrantes de los tríos, utilizando algoritmosaprendiendo Profundamente, encontramos un enriquecimiento significativo de variantes no codificantes en genes involucrados en la vía del AMP cíclico en niños con TCS portadores TP53 p.R337H. Una de estas variantes (rs2278986 en el gen ESCARAB1) se confirmó que estaba significativamente enriquecido en una cohorte de validación de portadores TP53 p.R337H con TCS en comparación con transportistas sin TCS.
Figura: Las variantes genéticas aumentan el riesgo de desarrollar tumores adrenocorticales en niños con la mutación TP53 p.R337H.
A. Hipótesis 1: Una variante protectora (P) está presente en la línea germinal del padre que porta la mutación TP53 p.R337H y está ausente en el otro padre. El niño afectado no es portador de la variante P.
B. Hipótesis 2: Una variante dañina (D) está presente en la línea germinal del padre que no porta TP53 p.R337H y está ausente en el padre portador. El niño es portador de D. Cada barra representa el genoma haploide.
do. Términos de oncología genética enriquecidos diferencialmente en el modelo de variante protectora (hipótesis 1: PVM) y el modelo de variante dañina (hipótesis 2: DVM). Se muestra la escala de probabilidad log10.
Por lo tanto, este estudio demostró que es posible identificar variantes asociadas con un mayor riesgo de desarrollar TCS mediante el análisis guiado por IA de los datos de secuenciación del exoma de un pequeño número de tríos. Si estos resultados se validan a mayor escala, el uso del perfil rs2278986 en un contexto clínico podría convertirse en una herramienta útil para estratificar el riesgo de desarrollar TCS en portadores de la variante patogénica. TP53 p.R337H. Además, nuestros métodos también podrían aplicarse a otros cánceres pediátricos y de adultos asociados con variantes patogénicas de la línea germinal en oncogenes o genes supresores de tumores.
Referencias:
Identificación guiada por IA de variantes de riesgo para tumores adrenocorticales en TP53 Niños portadores de p.R337H: un estudio de asociación genética.
The Lancet Regional Health – AméricasDOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)
