Imagínese, a la izquierda de la pantalla, la película en blanco y negro de los jóvenes Philippe y Édouard cojeando sobre sus piernas deformadas por la distrofia muscular de Duchenne. Y, a la derecha, el vídeo en color del pequeño Sacha, de 8 años, subiendo corriendo unas escaleras pocos meses después del tratamiento recibido en septiembre de 2022 contra esta misma enfermedad genética que provoca una degeneración progresiva de todos los músculos.
Estas dos secuencias fueron captadas por madres de combate: la primera, a mediados de los años 1970, por Yolaine de Kepper, fundadora de la asociación francesa contra las miopatías (AFM); el segundo, en 2024, de Hélène, que junto a su marido Édouard será una de las “familias embajadoras” invitadas a demostrar los avances de la terapia génica durante los 38mi edición de la Teletón, 29 y 30 de noviembre.
Un principio simple, en papel
Escuchamos especialmente sobre esta técnica médica y las esperanzas que suscita durante este maratón televisivo, destinado a recaudar donaciones del público para financiar la investigación. ¿Pero qué es exactamente? “Sobre el papel, el principio es simple: se trata de combatir las enfermedades genéticas utilizando genes”comienza el doctor Serge Braun, director científico del AFM-Téléthon.
Un gen es la unidad básica de los 23 pares de cromosomas que se encuentran en el núcleo de nuestras células y que forman el ADN, esa molécula de doble hélice que contiene nuestra herencia hereditaria. Los genes condicionan nuestras características físicas y entregan el “código” que permite a la célula “fabricar” las proteínas necesarias para el funcionamiento del cuerpo.
“Pero puede suceder que uno o más genes –de los 21.000 que hay en cada célula– sean defectuosos tras una mutación que provoque una enfermedad. De ahí la idea de proporcionar un gen sano que haga el trabajo del gen mutante”.resume el doctor Braun. “El concepto se estableció en los años 1970, faltaba desarrollar las herramientas para implementarlo. Fueron necesarios unos treinta años antes de que se obtuvieran los primeros resultados clínicos alentadores.continúa.
Virus como el “caballo de Troya”
El primer desafío fue encontrar un “vector” capaz de llevar el gen reparador al paciente. Para ello, los investigadores pensaron en virus, entre 100 y 1.000 veces más pequeños que nuestras células y que tienen las “llaves” para penetrar en ellas. “Los más utilizados son los lentivirus, una familia que incluye el SIDA, y los adenovirus asociados (AAV) del tipo que transmite el resfriado común. Virus que nos hemos encargado, de antemano, de hacer inofensivo”precisa Serge Braun.
Para introducir este “caballo de Troya” en el cuerpo existen varios procesos. La primera consiste en tomar células del paciente y luego cultivarlas (ex-vivo) en contacto con los virus que entregarán el gen del fármaco para que se integre en su genoma. Luego, las células modificadas se reinyectan en el paciente. Se trata de la técnica utilizada a principios de los años 2000 por los profesores Alain Fischer, Marina Cavazzana y Salima Hacein-Bey-Abina, pioneros franceses de la terapia génica, para tratar a los “bebés burbuja” que padecían una inmunodeficiencia innata.
Otra forma de hacerlo es inyectar directamente (vivo) vectores en el cuerpo. Se trata del tratamiento que se utiliza con éxito desde 2020 contra la atrofia muscular espinal infantil, una enfermedad rara que afecta a las neuronas motoras y cuya forma grave provoca la muerte antes de los dos años.
Resultados espectaculares
Esta misma técnica se utilizó para tratar al joven Sacha, diagnosticado con distrofia muscular de Duchenne, y que es uno de los cinco jóvenes pacientes incluidos en el ensayo clínico lanzado en 2021 por el laboratorio Généthon. “Con esta dificultad adicional, fue necesario crear una versión abreviada del gen del medicamento para hacerlo ingresar al virus y agregarle un “promotor” para que, una vez administrado a través del torrente sanguíneo a los músculos y al corazón, en un solo dosis, pero más de un millón de billones de copias, producen cantidades suficientes de distrofina, esta proteína esencial para su funcionamiento”.explica el doctor Braun.
Y los resultados vuelven a ser espectaculares, como lo demuestran los datos publicados y la vitalidad recuperada por Sacha 18 meses después del tratamiento. “Aprovechamos lo que se nos ofrece pero no nos olvidamos de los que aún están esperando”dice con seriedad Hélène, su madre.
Una forma de enfatizar que aún queda mucho por hacer. En primer lugar, porque hasta la fecha se han registrado más de 7.000 enfermedades genéticas, la mayoría de las veces raras y cuyas causas y efectos varían enormemente, lo que abre un inmenso campo de investigación. Luego porque los propios procesos terapéuticos aún están por consolidarse.
¿Cuándo estará disponible el acceso para la mayor cantidad de personas posible?
La investigación sobre la técnica conocida como “cirugía genética” ilustra la magnitud de los desafíos que aún quedan por afrontar. “Esto consiste, no en proporcionar un gen sano, sino en reparar el gen defectuoso eliminando la parte que corresponde a la mutación para sustituirla por la secuencia buena”explica Marina Cavazzana, profesora de hematología y jefa del departamento de bioterapia del hospital Necker de París.
Para ello utilizamos las “tijeras moleculares”, una herramienta revolucionaria desarrollada en 2012 y que le valió a la francesa Emmanuelle Charpentier el Premio Nobel en 2020. El problema es que los primeros ensayos sobre enfermedades de la sangre han tenido resultados mixtos. “Estas tijeras funcionan bastante bien para inactivar una secuencia pero la reparación exacta de una mutación aún requiere mejoras”especifica el profesor Cavazzana.
El otro gran tema tiene que ver con la ética.. “Dado el elevado coste de estos tratamientos (actualmente entre 2 y 3 millones de euros por inyección), surge la cuestión de su acceso al mayor número de personas. ¿Está justificado este coste? Si es así, definitivamente habrá una selección. A menos que las compañías farmacéuticas sigan el juego, lo cual es poco probable porque su modelo de negocio se basa en las ganancias.preocupa el genetista Patrick Gaudray, ex director de investigación del CNRS.
“La crítica es fácil pero el arte de la innovación es difícil. Para sustentarlo sería necesario un cambio completo en el modelo económico de atención por parte de las autoridades sanitarias”argumenta Valérie Rizzi-Puechal, directora de la unidad de enfermedades raras de Pfizer. El laboratorio estadounidense, implicado en este ámbito desde hace treinta años, ha desarrollado tres terapias genéticas: la primera, sin éxito, contra la distrofia muscular de Duchenne y las otras dos contra la hemofilia.
Una lucha que beneficia a todos los pacientes
“Nuestro tratamiento contra la llamada forma B ya se comercializa en Norteamérica y recibió la autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos en julio. Estamos esperando los resultados completos del ensayo realizado sobre el tratamiento de la hemofilia A, pero los comentarios iniciales son prometedores”.dice ella.
Una inversión cuyo importe se mantiene en secreto pero que podría reembolsarse porque las terapias genéticas desarrolladas originalmente para enfermedades genéticas raras también pueden utilizarse, por extensión, para tratar patologías más tradicionales: cánceres, enfermedades cardiovasculares o infecciones. “Este es el caso de la mitad de los 40 medicamentos aprobados en los últimos años”subraya el doctor Serge Braun.
Un argumento que figura entre los buenos motivos para movilizarse dados por Laurence Tiennot-Herment, presidente de la AFM-Téléthon. “Las terapias genéticas funcionan y esta lucha por la investigación beneficia a todos, ella asegura. Pero para continuar esta gran aventura iniciada en 1987, se necesitan recursos. » ¿El público en general responderá a este llamado? En 2023, la recaudación de donaciones supuso 92.905.533 €.
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Las batallas AFM-Teletón
1958. Fundación de la Asociación Francesa de Miopatía (AFM) por Yolaine de Kepper, madre de siete hijos, cuatro de los cuales padecen distrofia muscular de Duchenne, y familias movilizadas para que se reconozcan las enfermedades neuromusculares.
1981. La AFM crea su primer consejo científico, el inicio de una colaboración sin precedentes entre pacientes, investigadores y médicos.
1986. Descubrimiento del gen responsable de la distrofia muscular de Duchenne. La AFM sitúa la investigación genética en el centro de su acción.
1987. Lanzamiento, en Francia, del primer Teletón. Las donaciones financiarán Généthon, un laboratorio dedicado a descifrar el genoma humano y a la terapia genética de enfermedades raras.
2000. Primer éxito de la terapia génica para los “bebés burbuja” del equipo del profesor Alain Fischer con el apoyo del Teletón.
2024. El AFM-Téléthon apoya financieramente 350 programas de investigación y 40 ensayos clínicos actuales o futuros para 33 enfermedades.
