La investigación revela que los no fumadores con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) a menudo son resistentes a los tratamientos dirigidos debido a mutaciones en los genes EGFR y p53, que conducen a la duplicación del genoma y a la resistencia a los medicamentos. Esto tiene implicaciones importantes para las estrategias de tratamiento y las pruebas de diagnóstico.
Los investigadores han descubierto por qué el tratamiento dirigido para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no funciona en algunos pacientes, especialmente en aquellos que nunca han fumado.
El estudio muestra que las células de cáncer de pulmón con dos mutaciones genéticas particulares tienen más probabilidades de duplicar su genoma, lo que les ayuda a resistir el tratamiento y desarrollar resistencia al mismo. Dirigido por investigadores de la UCL, el Instituto Francis Crick y AstraZeneca, el estudio se publica hoy (13 de junio) en la revista Comunicaciones naturales.
Epidemiología y factores genéticos del NSCLC.
En el Reino Unido, el cáncer de pulmón es el tercer tipo de cáncer más común y la principal causa de muerte por cáncer. Aproximadamente el 85% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y es el tipo más común en pacientes que nunca han fumado. Considerado por separado, el cáncer de pulmón de “nunca fumadores” es la quinta causa de muerte por cáncer en todo el mundo.
La mutación genética más común encontrada en el NSCLC está en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que permite que las células cancerosas crezcan más rápidamente. Se encuentra en alrededor del 10 al 15 % de los casos de NSCLC en el Reino Unido, especialmente en pacientes que nunca han fumado.
Retos de los tratamientos actuales
Las tasas de supervivencia varían dependiendo de qué tan avanzado esté el cáncer, y solo alrededor de un tercio de los pacientes con NSCLC en estadio IV y una mutación de EGFR sobreviven hasta tres años.
Los tratamientos para el cáncer de pulmón dirigidos a esta mutación, llamados inhibidores de EGFR, están disponibles desde hace más de 15 años. Sin embargo, mientras que algunos pacientes ven que sus tumores cancerosos se reducen con los inhibidores de EGFR, otros pacientes, particularmente aquellos con una mutación adicional en el gen p53 (que desempeña un papel en la supresión de tumores), no responden y experimentan tasas de supervivencia mucho peores. Pero los científicos y médicos hasta ahora no pueden explicar por qué.
Perspectivas de una nueva investigación
Para encontrar la respuesta, los investigadores volvieron a analizar los datos de los ensayos del inhibidor de EGFR más nuevo, Osimertinib, desarrollado por AstraZeneca. Examinaron las exploraciones iniciales y las exploraciones de seguimiento tempranas realizadas unos meses después de comenzar el tratamiento en pacientes con EGFR solo o con mutaciones de EGFR y p53.
El equipo comparó cada tumor en las exploraciones, mucho más de lo que se midió en el ensayo inicial. Descubrieron que en pacientes con sólo mutaciones de EGFR, todos los tumores se redujeron en respuesta al tratamiento. Pero para los pacientes con ambas mutaciones, mientras algunos tumores se redujeron, otros crecieron, demostrando una rápida resistencia a los medicamentos. Este patrón de respuesta, cuando algunas pero no todas las áreas de un cáncer disminuyen en respuesta al tratamiento farmacológico en un paciente individual, se conoce como “respuesta mixta” y plantea un desafío para los oncólogos que atienden a pacientes con cáncer.
Resultados del estudio e implicaciones futuras.
Para estudiar por qué ciertos tumores en estos pacientes podrían ser más propensos a la resistencia a los medicamentos, el equipo estudió a continuación un modelo de ratón con la mutación EGFR y p53. Descubrieron que en los tumores resistentes de estos ratones, muchas más células cancerosas habían duplicado su genoma, dándoles copias adicionales de todos sus cromosomas.
Luego, los investigadores trataron células de cáncer de pulmón en el laboratorio, algunas con una sola mutación de EGFR y otras con ambas mutaciones, con un inhibidor de EGFR. Descubrieron que dentro de las cinco semanas posteriores a la exposición al fármaco, un porcentaje significativamente mayor de células con la doble mutación y el doble genoma se habían multiplicado en nuevas células resistentes al fármaco.
Hacia mejores herramientas de diagnóstico
El profesor Charles Swanton, del Instituto del Cáncer de la UCL y del Instituto Francis Crick, dijo: “Hemos demostrado por qué tener una mutación de p53 se asocia con una peor supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no relacionado con el tabaquismo, que es la combinación de EGFR y p53. mutaciones. permitiendo la duplicación del genoma. Esto aumenta el riesgo de que se desarrollen células resistentes a los medicamentos debido a la inestabilidad cromosómica.
A los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ya se les realizan pruebas para detectar mutaciones de EGFR y p53, pero actualmente no existe una prueba estándar para detectar la presencia de duplicación del genoma completo. Los investigadores ya están buscando desarrollar una prueba de diagnóstico para uso clínico.
Aplicaciones clínicas e investigaciones futuras.
El Dr. Crispin Hiley, del Instituto del Cáncer de la UCL y oncólogo clínico consultor de la UCLH, dijo: “Una vez que podamos identificar a los pacientes con mutaciones de EGFR y p53 cuyos tumores tengan el genoma completo duplicado, podremos tratar a estos pacientes de manera más selectiva. Esto podría significar una monitorización más intensiva, radiación o ablación temprana para atacar tumores resistentes, o el uso temprano de combinaciones de inhibidores de EGFR, como osimertinib, con otros medicamentos, incluida la quimioterapia.
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Francis Crick, que recibe su financiación principal de Cancer Research UK, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y Wellcome.
