Investigadores del laboratorio del profesor Boaz Barak de la Facultad de Neurociencia y de la Facultad de Ciencias Psicológicas de la Universidad de Tel Aviv han conseguido implementar un tratamiento genético capaz de mejorar el funcionamiento de las células afectadas por una mutación en el gen SHANK3, responsable de casi una millones de casos de autismo en todo el mundo. Según los investigadores, el avance sienta las bases para el desarrollo de futuros tratamientos eficaces para el autismo inducido genéticamente.
El estudio, dirigido por el estudiante de doctorado Inbar Fisher del laboratorio del Dr. Barak, en colaboración con el Prof. Ben Maoz del Departamento de Ingeniería Biomédica y el Prof. Shani Stern de la Universidad de Haifa, fue publicado en la prestigiosa revista Avances científicos.
“El autismo es un trastorno común del desarrollo neurológico causado por varios factores, incluidas mutaciones genéticas”, explica el profesor Barak. En su laboratorio estamos estudiando una mutación en el gen SHANK3, responsable de aproximadamente el 1% de los casos de autismo en todo el mundo. “Una de las proteínas codificadas por SHANK3 desempeña un papel vital en el anclaje de receptores esenciales para la comunicación entre las células nerviosas, por lo que su daño altera la actividad cerebral. El presente estudio se centra en los mecanismos nuevos y desconocidos por los cuales la mutación afecta el desarrollo del cerebro, provocando las deficiencias relacionadas con el autismo.
Interrupciones en la transmisión de mensajes entre áreas del cerebro.
El equipo de investigación se centró en dos componentes del cerebro que aún no se han estudiado en profundidad en este contexto: las células de soporte de las neuronas llamadas oligodendrocitos y el tejido de mielina que producen. El tejido de mielina es un tejido adiposo que envuelve las extensiones de las células nerviosas (axones) y sirve como material aislante, similar a la capa aislante que envuelve los cables eléctricos que conocemos. Cuando la mielina es anormal, las señales eléctricas transmitidas por los axones pueden escapar, interrumpiendo el flujo de mensajes entre las regiones del cerebro y perjudicando la función cerebral.
Como parte del estudio, el equipo utilizó herramientas de ingeniería genética para reproducir en ratones una mutación en el gen SHANK3 exactamente similar a la existente en humanos con este tipo de autismo.
“Gracias a este modelo pudimos comprobar que la mutación genética provoca un doble daño en el desarrollo y funcionamiento normal del cerebro. En primer lugar, descubrimos que, al igual que en las células nerviosas, la proteína SHANK3 también es esencial en los oligodendrocitos, para el anclaje y funcionamiento normal de los receptores que reciben señales químicas (neurotransmisores y otros) de las células vecinas. Esto significa que la proteína defectuosa que caracteriza al autismo interrumpe la transmisión de mensajes a estas células de apoyo vitales. Debido al daño en el funcionamiento y desarrollo de los oligodendrocitos, también se altera la producción de mielina. La mielina dañada no aísla adecuadamente las células nerviosas, lo que afecta la transmisión de señales eléctricas entre las células cerebrales y la sincronización de la actividad eléctrica entre diferentes áreas del cerebro. En nuestro modelo pudimos observar daños a la mielina en muchas áreas del cerebro y demostramos que el comportamiento de los ratones se vio afectado”.
Éxito de la terapia genética
Posteriormente, los investigadores quisieron estudiar un posible método para corregir las perturbaciones provocadas por la mutación, con la esperanza de que en el futuro este método también pudiera utilizarse en humanos. “Extrajimos oligodendrocitos del cerebro de un ratón con una mutación en el gen SHANK3 y, mediante terapia génica, insertamos en las células un segmento de ADN que contiene la secuencia normal del gen SHANK3 humano. El objetivo era permitir que el gen reparado codificara una proteína normal, capaz de realizar su función esencial en la célula, en lugar de la proteína defectuosa. Y efectivamente, para nuestra gran satisfacción, las células que presentaban la mutación, tratadas con terapia génica, expresaron una proteína SHANK3 normal, permitiendo la construcción de un conjunto normal de proteínas para anclar los receptores necesarios para recibir señales eléctricas. En otras palabras: el tratamiento genético que desarrollamos reparó los sitios de comunicación de los oligodendrocitos esenciales para el desarrollo y el buen funcionamiento de estas células para la producción de mielina en el cerebro”, explica Inbar Fischer.
Para validar los resultados del modelo de ratón, el equipo de investigación produjo células madre a partir de células de la piel de una joven autista mediante la mutación del gen SHANK3 (similar al probado en ratones). A partir de estas células madre se produjeron oligodendrocitos humanos cuya carga genética era exactamente idéntica a la de la joven. En estos oligodendrocitos se observaron problemas similares a los encontrados en ratones.
“El estudio reveló dos mecanismos nuevos e interrelacionados del autismo genético: el daño a las células de soporte similares a los oligodendrocitos, lo que provoca daños a la mielina”, concluye el profesor Barak. “Este descubrimiento es importante para comprender el autismo porque resalta el papel de la mielina dañada en la enfermedad y la función de la proteína SHANK3 en el mantenimiento de un sustrato para recibir mensajes. A nivel médico, el estudio indica el éxito de la terapia génica para mejorar el funcionamiento de los oligodendrocitos en ratones, lo que da esperanzas para el desarrollo de terapias similares para humanos, que conduzcan, entre otras cosas, a reparar el proceso de producción de mielina en el cerebro. Además, la propia comprensión del daño causado a la mielina es importante para el autismo (con o sin relación con el gen SHANK3) y abre nuevas direcciones para comprender los mecanismos cerebrales implicados, con la esperanza, por supuesto, del desarrollo de futuros tratamientos.
Fuente: Amigos franceses de la Universidad de Tel Aviv.
