Investigadores del Instituto Buck han identificado el papel de las proteínas insolubles en el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, revelando su presencia generalizada más allá de las proteínas amiloides y tau. Su estudio en gusanos demuestra que mejorar la salud mitocondrial puede revertir los efectos perjudiciales de estos agregados de proteínas, lo que sugiere nuevas estrategias de tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento dirigidas a la salud mitocondrial y la insolubilidad general de las proteínas.
Los investigadores de Buck han descubierto vínculos y han propuesto intervenciones para combatir el círculo vicioso de acumulación de proteínas en la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento normal.
Los agregados de proteínas insolubles que se acumulan en el cerebro son una característica reconocida de Alzheimer enfermedades y otros trastornos neurodegenerativos. Asimismo, durante el envejecimiento normal sin enfermedad, se produce una acumulación de estas proteínas insolubles.
Hasta la fecha, los enfoques terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer no han abordado la contribución de la insolubilidad de las proteínas como un fenómeno general, sino que se han centrado en una o dos proteínas insolubles. Los investigadores de Buck completaron recientemente un estudio sistemático de gusanos que presenta un cuadro complejo de los vínculos entre las proteínas insolubles en las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento. Además, el trabajo demostró una intervención que podría revertir los efectos tóxicos de los agregados al mejorar la salud mitocondrial.
“Según nuestros hallazgos, apuntar a las proteínas insolubles podría proporcionar una estrategia para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con la edad”, dijo Edward Anderton, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y coprimer autor de un estudio que aparece en. la edición del 16 de mayo de la revista Gerociencia.
“Nuestro estudio muestra cómo mantener las mitocondrias sanas puede combatir la acumulación de proteínas relacionada tanto con el envejecimiento como con la enfermedad de Alzheimer”, dijo Manish Chamoli, PhD, científico investigador del laboratorio de Gordon Lithgow y Julie Andersen y coautor del estudio. “Al mejorar la salud mitocondrial, podemos potencialmente retardar o revertir estos efectos dañinos, proporcionando nuevas formas de tratar tanto el envejecimiento como las enfermedades relacionadas con la edad”. »
Los resultados respaldan la hipótesis de la gerociencia.
El estrecho vínculo entre las proteínas insolubles que promueven el envejecimiento normal y las enfermedades también aboga por una visión más amplia de cómo se producen el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. “Diríamos que este trabajo realmente respalda la hipótesis geroscientífica de que existe una vía común hacia la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento mismo”, dijo el profesor Buck Gordon Lithgow, PhD, vicepresidente de asuntos académicos y autor principal del estudio. “El envejecimiento impulsa la enfermedad, pero los factores que te ponen en el camino hacia la enfermedad en realidad ocurren muy temprano. »
El hecho de que el equipo haya encontrado un proteoma central insoluble enriquecido con muchas proteínas que no se habían considerado previamente crea nuevos objetivos para la exploración, dijo Lithgow. “En cierto modo, esto plantea la cuestión de si deberíamos pensar en cómo se ve la enfermedad de Alzheimer en los más jóvenes”, dijo.
Más allá del amiloide y la tau
Hasta ahora, la mayoría de las investigaciones sobre la enfermedad de Alzheimer se han centrado en acumulaciones de dos proteínas: beta-amiloide y tau. Pero en realidad hay miles de otras proteínas en estos agregados insolubles, dijo Anderton, y se desconoce su papel en la enfermedad de Alzheimer. Además, añadió, su laboratorio y otros observaron que durante el proceso normal de envejecimiento libre de enfermedades, también había una acumulación de proteínas insolubles. Estas proteínas insolubles de animales envejecidos, cuando se mezclan con beta amiloide en el tubo de ensayo, aceleran la agregación del amiloide.
El equipo se preguntó cuál era la relación entre la acumulación de agregados de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento sin enfermedad. Centrándose en la proteína beta-amiloide, utilizaron una cepa del gusano microscópico Caenorhabditis elegans, utilizado durante mucho tiempo en estudios sobre el envejecimiento, que fue diseñado para producir proteína amiloide humana.
Anderton dijo que el equipo sospechaba que podrían ver que el beta-amiloide causaba cierto nivel de insolubilidad en otras proteínas. “Lo que encontramos es que el beta-amiloide causa una insolubilidad masiva, incluso en un animal muy joven”, dijo Anderton. Descubrieron que hay un subconjunto de proteínas que parecen muy vulnerables a volverse insolubles, ya sea al agregar beta-amiloide o durante el proceso normal de envejecimiento. Llamaron a este subconjunto vulnerable el “proteoma central insoluble”.
Luego, el equipo demostró que el proteoma central insoluble está lleno de proteínas que previamente se han asociado con diferentes enfermedades neurodegenerativas además de la enfermedad de Alzheimer, incluida la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad priónica.
“Nuestro artículo muestra que el amiloide podría actuar como impulsor de esta agregación en el envejecimiento normal”, dijo Anderton. “Ahora tenemos evidencia clara, creo que por primera vez, de que el amiloide y el envejecimiento afectan a las mismas proteínas de la misma manera. Lo más probable es que se trate de un círculo vicioso en el que el envejecimiento provoca insolubilidad y el beta-amiloide también provoca insolubilidad, y sólo se empeoran mutuamente.
La proteína amiloide es muy tóxica para los gusanos y el equipo quería encontrar una manera de revertir esta toxicidad. “Dado que cientos de proteínas mitocondriales se vuelven insolubles tanto durante el envejecimiento como después de expresar beta-amiloide, pensamos que si pudiéramos mejorar la calidad de las proteínas mitocondriales usando un compuesto, podríamos revertir algunos de los efectos negativos de la beta-amiloide”. amiloide”, dijo Anderton. Eso es exactamente lo que encontraron, utilizando urolitina A, un metabolito intestinal natural producido cuando comemos frambuesas, nueces y granadas, conocido por mejorar la función mitocondrial: retrasó significativamente los efectos tóxicos del beta-amiloide.
“Lo que queda claro a partir de nuestro conjunto de datos es que la importancia de las mitocondrias sigue surgiendo”, dijo Anderton. La conclusión, dicen los autores, es recordar que la salud mitocondrial es esencial para la salud general. “Las mitocondrias tienen un fuerte vínculo con el envejecimiento. Tienen una fuerte conexión con el beta-amiloide”, dijo. “Creo que el nuestro es uno de los pocos estudios que muestra que la insolubilidad y agregación de estas proteínas podrían ser el vínculo entre las dos. »
“Con las mitocondrias en el centro de todo, una forma de romper el círculo vicioso del deterioro es reemplazar las mitocondrias dañadas con mitocondrias nuevas”, dijo Lithgow. “¿Y cómo haces eso?” Haces ejercicio y llevas una dieta saludable.
El estudio fue financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Fundación Larry L. Hillblom.
