La leucemia mieloide aguda es la forma más común y agresiva de leucemia en adultos. Aunque esta enfermedad responde bien a las quimioterapias actuales, la mayoría de los pacientes son demasiado mayores para recibir dosis altas de quimioterapia o eventualmente recaen y necesitan ser tratados con otros medicamentos. La azacitidina (AZA) es la principal alternativa a las quimioterapias y es el tratamiento de primera línea para pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la recaída también es común después de esta terapia. Por tanto, es importante comprender en detalle cómo actúa para mejorar su eficacia, por ejemplo combinándolo con otros medicamentos. Por eso, Grégory Ehx (Laboratorio de Hematología – Instituto GIGA) y sus colegas de la Universidad de Montreal, Claude Perreault y Pierre Thibault, se propusieron como objetivo comprender mejor cómo funciona la AZA.
AZA es lo que llamamos un agente hipometilante, ayuda a restaurar la expresión de genes inhibidos en las células cancerosas. Esta inhibición suele ocurrir mediante la metilación de genes en el ADN. Por tanto, la AZA actúa como inductor de la expresión genética. En el cáncer, ciertos genes responsables de controlar la proliferación celular están metilados, lo que permite que las células proliferen más rápidamente y sin control. En general, se considera que el tratamiento con AZA restablece la expresión de estos genes y por tanto regula la proliferación de las células cancerosas.
Sin embargo, G. Ehx y su equipo descubrieron que la AZA también induce la expresión de elementos retrovirales endógenos (ERE), virus antiguos ocultos en nuestro ADN y considerados inactivos porque su región genómica está fuertemente metilada. Estos ERE son muy interesantes porque no son funcionales (incapaces de generar partículas virales y propagarse por todo el cuerpo), pero siguen siendo capaces de expresarse y generar respuestas inflamatorias potencialmente nocivas. De hecho, los investigadores descubrieron que la expresión de estos ERE provocaba reacciones inflamatorias antivirales y una alteración de los procesos proliferativos en las células leucémicas de los pacientes. Por tanto, los ERE contribuyen directamente a los efectos antileucémicos de la AZA.
Mecanismos de funcionamiento de la AZA. Por un lado inhibe la metilación del ADN e induce ERE y por otro lado inhibe la traducción de proteínas, induciendo la formación de agregados proteicos. Luego, los ERE generan ARN bicatenario que son reconocidos por los sistemas de defensa antivirales de la célula, como la helicasa MDA5. Este tipo de defensa puede provocar una ralentización de la proliferación celular o la muerte celular. Por su parte, los agregados inducen autofagia que degradará el ARN bicatenario de los ERE, impidiendo que se traduzcan en péptidos MHC y reduciendo su capacidad para inducir defensas antivirales.
Mecanismos de funcionamiento de la AZA. Por un lado inhibe la metilación del ADN e induce ERE y por otro lado inhibe la traducción de proteínas, induciendo la formación de agregados proteicos. Luego, los ERE generan ARN bicatenario que son reconocidos por los sistemas de defensa antivirales de la célula, como la helicasa MDA5. Este tipo de defensa puede provocar una ralentización de la proliferación celular o la muerte celular. Por su parte, los agregados inducen autofagia que degradará el ARN bicatenario de los ERE, impidiendo que se traduzcan en péptidos MHC y reduciendo su capacidad para inducir defensas antivirales.
Yendo más lejos, los investigadores intentaron demostrar que estos virus antiguos contribuyen al reconocimiento inmunológico de las células leucémicas mediante la generación de péptidos MHC-I en la superficie celular. Estos péptidos generalmente derivan de proteínas expresadas por células sanas y son ignorados por las células inmunes T citotóxicas. Por otro lado, si una proteína extraña (como la de un virus que ha infectado la célula) genera dicho péptido, será reconocido por las células T citotóxicas que eliminarán la célula infectada. Como los ERE son virus antiguos, era lógico pensar que su expresión podría contribuir a la eliminación de células leucémicas mediante la presentación de péptidos MHC-I.
Para gran sorpresa de los investigadores, la AZA no indujo ningún péptido MHC-I derivado de ERE. Luego intentaron descubrir por qué y se dieron cuenta de que la AZA induce un proceso de reciclaje llamado autofagia en la leucemia. Esta autofagia se debió a la inhibición de la traducción de proteínas inducida por AZA y, a su vez, estuvo involucrada en la degradación de los ERE, impidiendo que se tradujeran en péptidos MHC. De hecho, la inhibición de la autofagia al mismo tiempo que el tratamiento con AZA permitió aumentar aún más las respuestas antivirales y restaurar esta generación de péptidos, haciendo que las células leucémicas sean reconocibles por el sistema inmunológico. En última instancia, los investigadores descubrieron que los pacientes con leucemia que expresaban mucho ERE pero poca autofagia tenían más respuestas de células T que aquellos que expresaban mucho ERE pero también mucha autofagia.
Por lo tanto, este trabajo abre nuevas vías terapéuticas interesantes para la leucemia mieloide aguda, ya que ya existen en la clínica muchos inhibidores de la autofagia, como la famosa cloroquina. El equipo de G. Ehx ahora intentará comprender si estos ERE pueden desempeñar un papel en la respuesta a otros tratamientos e intentará atacar específicamente sus péptidos MHC-I con inmunoterapias innovadoras.
Referencia
La autofagia degrada los retroelementos endógenos inmunogénicos inducidos por 5-azacitidina en la leucemia mieloide aguda.
Noronha N, Durette C, Cahuzac M, E Silva B, Courtois J, Humeau J, Sauvat A, Hardy MP, Vincent K, Laverdure JP, Lanoix J, Baron F, Thibault P, Perreault C, Ehx G.
Leucemia, 2024
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Gregory Ehx
