Luc Dupuis es director de investigación del Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Inserm) y director de la Unidad Conjunta del Inserm UMR-S1329 “Neurociencias traslacionales y psiquiatría de Estrasburgo” en la Universidad de Estrasburgo.
Por qué doctor: ¿Qué es la esclerosis lateral amiotrófica, también llamada enfermedad de Charcot?
Luc Dupuis: Es una enfermedad neurodegenerativa que aparece entre los 50 y 65 años y se manifiesta con síntomas motores: los pacientes pierden fuerza gradualmente, ya sea primero en una extremidad o en los músculos faciales, luego la parálisis avanza por todo el cuerpo. La ELA suele provocar la muerte entre tres y cuatro años después de la aparición de los síntomas. Algunos casos de ELA son genéticos, lo que nos permitió crear modelos de ratón con ELA genética, que estudiamos en el laboratorio para intentar comprender los mecanismos tempranos de la enfermedad.
La pérdida de peso en los pacientes con ELA comienza unos diez años antes de que comiencen los síntomas.
¿Qué has descubierto recientemente?
Observamos que estos ratones perdieron peso antes de tener un síntoma motor, la parálisis. C’est quelque chose que l’on constatait depuis longtemps chez l’humain, mais que l’on attribuait aux problèmes moteurs : les patients qui consultent sont déjà malades et ont perdu du poids parce qu’ils ont des difficultés à se nourrir ou desplazarse. Sin embargo, nos preguntamos qué era la gallina y qué era el huevo: ¿la pérdida de peso es un precursor de los síntomas motores o es una consecuencia? Después de realizar numerosos estudios en humanos y ratones, se descubrió que la pérdida de peso en pacientes con ELA comienza aproximadamente diez años antes de la aparición de los síntomas.
Entonces, ¿la pérdida de peso es el primer síntoma de la ELA?
Ce n’est pas un symptôme, car un symptôme est quelque chose dont on se plaint – et les patients ne s’en plaignent pas vraiment, sachant qu’elle n’est pas massive au début de la maladie (entre 2 et 5 kilos de media). Pero la pérdida de peso es una señal de advertencia de ELA. Hemos demostrado que cuanto mayor es, más rápida es la progresión de la enfermedad: los pacientes que pierden 4-5 kilos sobreviven menos que los que pierden unos pocos kilos, y los que no pierden peso tendrán una enfermedad mucho más lenta. .
Los pacientes con ELA que recibieron un suplemento calórico sobrevivieron más que aquellos que recibieron sólo un placebo.
Actuando sobre esta pérdida de peso, ¿podríamos actuar sobre la progresión de la enfermedad?
Estamos convencidos de ello. Lo demostramos en ratones hace dos décadas y en humanos (al menos una parte) hace tres años. Los pacientes con una forma de ELA de rápida progresión que habían recibido un suplemento calórico (en forma de lípidos y grasas) sobrevivieron más tiempo que aquellos que solo recibieron un suplemento de placebo (neutro en calorías). Por el momento, no podemos ver una relación causal porque el efecto sólo se produjo en una parte de los pacientes. Pero está en marcha un segundo ensayo clínico que incluye sólo pacientes con progresión rápida.
¿Por qué los pacientes con ELA pierden peso?
Descubrimos que una pequeña región del cerebro llamada hipotálamo, que controla todas las interfaces entre el cerebro y el resto del cuerpo (incluyendo la ingesta de alimentos y el gasto de energía), era más pequeña en los pacientes con ELA, e incluso más pequeña a medida que el paciente perdía peso. Hemos conseguido identificar un tipo de neurona que desaparece, o al menos está menos presente, en los pacientes más afectados. La sustancia que producen estas neuronas retrasa la pérdida de peso, y por tanto, cuando se las devolvemos al ratón, este ya no adelgaza. También descubrimos que esta región del hipotálamo también desempeña un papel en los trastornos del sueño, comunes en pacientes con ELA.
Algunos pacientes con ELA también tienen síntomas cognitivos similares a la demencia frontotemporal, una enfermedad relacionada.
Más allá de la pérdida de peso y los trastornos del sueño, ¿existen otros signos no motores que puedan presagiar ELA?
Existe un tercer tipo: los síntomas cognitivos de la demencia. Los pacientes de ELA no tienen problemas de memoria como los del Alzheimer, pero algunos de ellos tienen síntomas cognitivos similares a la demencia frontotemporal, una enfermedad similar a la ELA en la que también estamos trabajando: se ven afectados en su forma de hablar, en su producción verbal. .. Una vez más, esto está muy correlacionado con la progresión de la enfermedad: las personas con mayor deterioro cognitivo son aquellas cuya enfermedad progresa más rápidamente.
¿Cómo ayudaría a mejorar los tratamientos una mejor comprensión del circuito responsable de la pérdida de peso en pacientes con ELA?
Estamos investigando el problema de varias maneras. Examinamos en particular los circuitos neuronales, lo que sucede en el cerebro: si tenemos neuronas enfermas, posiblemente podamos corregir el problema apuntando a neurotransmisores específicos, algo que ya hemos logrado hacer con ratones. Además, sabemos que en un paciente, en promedio, la mitad de las causas de su enfermedad son de origen genético y la otra mitad de origen ambiental (principalmente el envejecimiento, la nutrición, el ejercicio y los pesticidas). Esta contribución genética es más fuerte en la ELA que en otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson. Surge entonces la pregunta: ¿podríamos identificar genes implicados en la pérdida de peso durante la ELA? Porque identificar este origen genético también permitiría disponer de nuevas dianas terapéuticas, por ejemplo actuando con tratamientos de terapia génica para frenar la pérdida de peso.
La ELA no se manifiesta de la misma manera en China que en Europa: los pacientes chinos son mucho más jóvenes y su enfermedad progresa lentamente, mientras que los pacientes europeos son mayores y progresan más rápidamente.
¿Podría su investigación ayudar también a dilucidar otras enfermedades neurodegenerativas?
La pérdida de peso, los problemas de sueño y los problemas de demencia no son síntomas específicos de la ELA, también se encuentran en otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson o el Huntington. Por lo que no es imposible que lo que estamos dilucidando actualmente en la ELA pueda estar implicado en estas otras patologías.
¿Tenemos ahora alguna pista sobre las causas o al menos los factores de riesgo de la ELA?
Existe, en particular, un factor de riesgo relacionado con el sexo (los hombres se ven más afectados que las mujeres) y un factor profesional (determinados traumatismos craneoencefálicos pueden favorecer la enfermedad, al igual que la práctica de deportes de muy alta intensidad, entre los deportistas, por ejemplo). Pero no se han identificado todos los factores de riesgo. Sabemos que la ELA no se manifiesta de la misma manera en China que en Europa: los pacientes chinos son más jóvenes y su enfermedad progresa lentamente a lo largo de unos diez años, mientras que los pacientes europeos son mayores y progresan más rápidamente. Esto forma parte del camino de la investigación: aumentar la diversidad genética de los estudios para intentar comprender qué determina la progresión de la ELA y si determinados genes protegen contra la enfermedad o, por el contrario, son nocivos. Esto permitiría dirigirse específicamente a los pacientes en función de su perfil.
