El cerebelo, un actor inesperado en el efecto placebo para aliviar el dolor

El efecto placebo describe un fenómeno en el que la simple anticipación de un efecto beneficioso produce ese mismo efecto. Es a la vez la intervención médica más antigua y una de las más efectivas. Y, a pesar de ello, muy poco conocido hasta ahora. Sin embargo, en un artículo publicado recientemente en la revista NaturalezaChong Chen, investigador de neurociencia de la Universidad de Carolina del Norte, y sus colegas describen un método simple para producir un efecto placebo que alivia el dolor en ratones, permitiéndoles identificar el circuito neuronal involucrado. La población de neuronas en cuestión se encuentra en el sistema límbico, lo que no es una sorpresa en sí mismo, porque se sabe que esta región del cerebro está involucrada en particular en el procesamiento del dolor, pero estas neuronas también se comunican con partes del tronco encefálico. y cerebelo. Y esto es inesperado, porque estas regiones suelen estar asociadas a funciones más básicas, como la coordinación de movimientos…

La realidad del efecto placebo ha sido objeto de debate durante mucho tiempo, en particular porque es difícil saber si una mejora de los síntomas se debe a una evolución favorable del estado del paciente, como ocurre en muchos casos. Pero hoy ya no se cuestiona. Y particularmente en un área, la del alivio del dolor. En este sentido, el efecto placebo se reduce a este simple hecho: creer que el dolor disminuirá efectivamente da como resultado una analgesia, lo que llamamos “analgesia placebo”. Hoy sabemos que este fenómeno afecta en particular a los análogos naturales de la morfina que produce nuestro organismo, las encefalinas o las betaendorfinas (así, cuando administramos a los animales una molécula, la naloxona, que impide la acción de estos mensajeros moleculares, el efecto placebo desaparece).

¿Cómo estudiar el efecto placebo en el laboratorio?

En 2021, los investigadores querían saber qué regiones del cerebro eran responsables del efecto placebo. Para ello, reunieron todos los datos obtenidos hasta la fecha gracias a las imágenes cerebrales, que pusieron de relieve dos hechos importantes: en primer lugar, las zonas implicadas en la percepción del dolor ven disminuir su actividad durante el efecto placebo. Pero lo más sorprendente es que también ocurre lo mismo con el cerebelo, que suele estar bastante involucrado en la coordinación de los movimientos… ¿Cómo podemos explicar esto?

Los estudios de imágenes, por útiles que sean, no ofrecen una resolución tan fina como los métodos modernos que pueden rastrear circuitos neuronales en ratones, y tales técnicas no se habían aplicado previamente al estudio de analgesia placebo. Evidentemente no podemos enseñar a los ratones a esperar a que ocurran acontecimientos mediante instrucciones verbales, pero sí es posible crear en ellos anticipación mediante el condicionamiento, es decir, el aprendizaje por asociación. El protocolo desarrollado por Chong Chen y sus colegas se basa en un dispositivo compuesto por dos compartimentos: el suelo del primero se calienta a 30°C y el segundo a 48°C. Al cabo de unos días, los ratones que entraron en la habitación a 48°C esperaban encontrar un suelo con contacto doloroso, mientras que los que entraron en el compartimento a 30°C esperaban encontrar un suelo indoloro.

Luego, el día de la prueba, los ratones se colocan en el aparato de dos compartimentos. Todo es idéntico a los días anteriores, salvo un detalle: esta vez, los suelos de los dos compartimentos están calentados a 48°C. Sin embargo, aunque el estímulo fue idéntico para todos los ratones, aquellos que aprendieron a asociar uno de los compartimentos con la agradable temperatura de 30°C esta vez prefirieron pasar tiempo en él, a pesar de que la temperatura ahora era mucho más alta. Estos ratones aparentemente sufren menos, se lamen menos las patas, no saltan tanto en el aire ni se encabritan tanto como en el otro compartimento. Como si esperar no sufrir en realidad disminuyera su percepción, y este efecto persiste durante varios días, aunque también se aplica a otro tipo de estímulos dolorosos además del calor.

Las neuronas de la “anticipación analgésica”

Luego, los neurocientíficos intentaron identificar áreas del cerebro que estaban activas cuando los ratones esperaban sufrir menos. Y limitaron su investigación a áreas del cerebro conectadas a una región particular llamada “corteza cingulada anterior rostral” o CCAr. De hecho, datos anteriores habían demostrado que este último, parte integral del sistema límbico, desempeñaba un papel en la analgesia placebo. Se identificaron así tres estructuras cerebrales: el cuerpo estriado, los núcleos talámico y subtalámico y un par de estructuras en el tronco del encéfalo llamadas “núcleos pontales” (nP).

Sin embargo, las nP forman la conexión entre el cerebelo y la corteza cerebral. Lo sorprendente es que no se les considera parte de la red clásica de tratamiento del dolor. Los expertos encargados de evaluar el artículo de Chong Chen y sus colegas antes de su publicación observaron que estos núcleos se conectan al cerebelo y, por lo tanto, recomendaron examinar la actividad de las neuronas más representativas de este último, las células de Purkinje, en ratones anticipando la analgesia placebo. Luego, los científicos identificaron un grupo de células de Purkinje que se activan cuando el animal espera este alivio. La actividad de este grupo de células dependía del circuito que conectaba la corteza cingulada anterior rostral con el nP…

Este no es el primer modelo animal de analgesia placebo, ni el primer uso de condicionamiento para estudiar este fenómeno. Pero Chong Chen y su equipo ofrecen aquí la explicación más cuidadosa hasta el momento, movilizando esencialmente todas las técnicas modernas de alta resolución disponibles actualmente para estudiar los circuitos neuronales en ratones (imágenes de calcio para analizar la actividad neuronal en ratones despiertos, electrofisiología para registrar la actividad de las neuronas en cortes de cerebro, optogenética para activar o bloquear neuronas cuando se les ordena mediante pulsos de luz, o incluso secuenciación de ARN de células individuales para observar la expresión genética).

¿Hemos identificado los circuitos neuronales exactos que subyacen a este efecto en los humanos? Aún tendremos que esperar antes de concluir. Y tengamos en cuenta que los mecanismos subyacentes de este fenómeno son probablemente más complejos en los humanos, ya que implican anticipaciones formadas según instrucciones verbales e influencias sociales, más allá del simple condicionamiento.

Lo que es particularmente interesante en este estudio es la demostración de que, entre todas las áreas potenciales del cerebro, son los núcleos de la protuberancia y el cerebelo los responsables de la anticipación de la analgesia placebo, un fenómeno que habríamos atribuido más fácilmente a los llamados Estructuras “superiores” del sistema nervioso central responsables de coordinar funciones cognitivas complejas. Ahora será cuestión de interpretar este descubrimiento, que podría conducir a una reevaluación de la neuroanatomía del dolor.

Son los núcleos de la puente –una estructura básica del cerebro– y el cerebelo los responsables de la anticipación de la analgesia placebo. Si bien hubiéramos pensado más en las llamadas estructuras “superiores” responsables de coordinar funciones cognitivas complejas…