En la enfermedad de Alzheimer, la investigación terapéutica se ha centrado principalmente en los antiamiloides, con un éxito desigual. Un equipo se centró en la proteína Tau patológica desarrollando un péptido capaz de inhibir su agregación. ¡Un camino para explorar!
La enfermedad de Alzheimer es una proteinopatía neurodegenerativa, que se caracteriza por la acumulación de placas extracelulares compuestas de péptido β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares de proteína Tau hiperfosforilada. Estos agregados de proteínas son responsables de la neurodegeneración y el deterioro cognitivo asociados con la enfermedad.
En el momento de escribir este artículo, sólo el anticuerpo antiamiloide donanemab ha demostrado una eficacia moderada en la fase III, en pacientes con demencia leve, tanto para reducir la masa amiloide como para frenar el deterioro cognitivo. Así, recibió la autorización de comercialización en Estados Unidos en julio de 2024 y en Gran Bretaña el 23 de octubre.
Inhibe la agregación de la proteína Tau hiperfosforilada
La inhibición de la formación de agregados intracelulares de la proteína Tau, cuya función fisiológica es estabilizar los microtúbulos y participar en la integridad del citoesqueleto axónico, también es un objetivo terapéutico potencial. Podría implicar la inhibición de la fosforilación de Tau o la reducción de la expresión de Tau utilizando oligonucleótidos antisentido. Hasta la fecha, a excepción de los derivados del azul de metileno, para los que se acaba de completar una fase III (resultados no publicados), estas estrategias no han avanzado más allá de la etapa preclínica.
Para que un inhibidor de la agregación de la proteína Tau sea potencialmente clínicamente relevante para todas las tauopatías, debe: 1) apuntar no solo a uno sino a ambos hexapéptidos involucrados en la agregación neurotóxica de Tau (275VQIINK280y 275VQIINK280para inhibir la agregación de las seis isoformas de Tau; 2) ser estable frente a la proteólisis; 3) cruzar la barrera hematoencefálica y 4) invertir vivo Fenotipos de Tau dependientes de la agregación neurofibrilar intracelular.
Un péptido retroinvertido innovador, eficaz y no tóxico in vitro y vivo
Después de un largo trabajo de desarrollo y selección, Aggidis et al. presentan un péptido D retroinvertido* (RI-AG03) que reúne todas estas propiedades. Capaz de unirse a ambos hexapéptidos. 275VQIINK280y 275VQIINK280demostró su estabilidad y su capacidad, en un modelo de células de riñón embrionario humano, para atravesar la membrana celular e inhibir la agregación de Tau. Además, en un modelo vivo En el caso de moscas transgénicas de la fruta que padecen neurodegeneración ocular inducida por Tau, el RI-AG03 administrado en los alimentos demostró ser capaz de revertir la desorganización anatómica de los ojos pero también de prolongar la vida de los animales. Si in vitro o vivoel péptido no presentó ninguna toxicidad. Su modo de acción consiste en reducir la formación de láminas beta dentro de los monómeros Tau, es decir, estructuras secundarias responsables de la asociación paralela de monómeros y luego, en una fase más avanzada, de la formación de protofilamentos insolubles que se encuentran en los ovillos neurofibrilares intracelulares neurotóxicos.
Los autores concluyen destacando la capacidad única hasta la fecha de su péptido retroinvertido para inhibir los dos sitios responsables de la agregación neurotóxica de Tau, y abogan por realizar pruebas clínicas de este péptido en tauopatías como la enfermedad de Alzheimer, después de su validación en un animal mamífero. modelo.
* Un péptido D retroinvertido es un péptido compuesto por aminoácidos de la serie D (y no L como en los péptidos naturales) y cuya secuencia primaria está invertida respecto a un péptido de referencia del que es, por tanto, la doble imagen en un espejo.
