Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa aguda. Se caracterizan por una inflamación del revestimiento del tracto digestivo relacionada con una desregulación del sistema inmunológico intestinal. Estas enfermedades afectan a más de 250.000 pacientes en Francia.
Interferón tipo III: un obstáculo para la reparación de la mucosa intestinal
Hasta ahora, la mayoría de los tratamientos se han centrado en reducir la inflamación. Aunque las terapias biológicas y los medicamentos antiinflamatorios han mejorado significativamente los síntomas de los pacientes con EII, sólo el 50% logra la remisión completa. Otros suelen sufrir una curación incompleta de la mucosa intestinal y frecuentes recaídas.
En un artículo publicado en la revista ell, los científicos han descubierto un mecanismo clave que ralentiza la reparación de tejidos en los intestinos durante la inflamación. Este descubrimiento allana el camino para diseñar tratamientos que podrían ayudar a estos pacientes a reparar mejor sus intestinos y lograr una remisión completa.
Los científicos han identificado que una proteína llamada interferón lambda o interferón tipo III (IFN-λ) desempeña un papel crucial en el retraso de la curación intestinal. Normalmente, el IFN-λ ayuda a combatir los virus impidiendo su replicación, pero en las personas con EII, esta proteína se produce en cantidades anormales durante la inflamación. En los intestinos crónicamente inflamados de estos pacientes, el IFN-λ puede bloquear el proceso de reparación, retrasando así la remisión.
Un mecanismo clave identificado.
Utilizando diferentes modelos de ratones transgénicos, pero también organoides intestinales (“miniintestinos” cultivados a partir de células de pacientes en una placa de cultivo), los científicos pudieron rastrear la vía molecular activada por el IFN-λ. Descubrieron que el IFN-λ está anormalmente elevado en pacientes con EII, lo que conduce a una mayor producción de otra proteína, ZBP1, en las células intestinales. ZBP1 activa una cascada que destruye las células madre intestinales, impidiéndoles regenerar la capa epitelial.
Este mecanismo surgió durante la evolución para matar células infectadas por virus, pero durante las respuestas inflamatorias desreguladas típicas de la EII, puede activarse incluso en ausencia de infección viral. De hecho, los científicos han demostrado que, en estas condiciones, la señal que activa ZBP1 e induce la muerte celular proviene del estado inflamatorio de los pacientes.
Sobre todo, utilizando modelos organoides que distinguen entre la fase de inflamación aguda y la fase de reparación, se dieron cuenta de que este mecanismo que está activo durante la inflamación aguda, permanece activo durante la fase de reparación de la mucosa. Este hallazgo es particularmente importante en un contexto terapéutico, ya que las terapias actuales pueden calmar la inflamación pero a menudo no dan como resultado una recuperación completa.
Estos descubrimientos abren el camino a un nuevo enfoque terapéutico: bloqueando los interferones de tipo III, es posible restaurar la barrera intestinal, mejorando así la calidad de vida de los pacientes y reduciendo el riesgo de complicaciones graves.
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