El cáncer de páncreas se encuentra entre los más peligrosos, en particular porque ciertas células que se acumulan allí impiden la acción antitumoral del sistema inmunológico. Pero los investigadores del Inserm acaban de identificar una manera de extinguir la actividad de estos últimos. Suficiente para restaurar nuestras defensas naturales contra las células cancerosas.
Si nuestro sistema inmunológico es teóricamente capaz de reconocer y destruir una célula cancerosa, este mecanismo puede resultar insuficiente para prevenir la aparición de un tumor o provocar su destrucción. Asociado a los tratamientos contra el cáncer, desempeña sin embargo un papel crucial en la lucha contra la enfermedad. En determinados pacientes, fármacos específicos –hablamos de inmunoterapias– pueden intensificar sus defensas naturales y reforzar esta actividad antitumoral: un enfoque que permite tratar de forma muy eficaz diferentes cánceres como el de mama, el de pulmón o el de piel.
Desafortunadamente, en el cáncer de páncreas más común, eladenocarcinoma ductal pancreático (ADCP), la inmunidad antitumoral es muy débil y inmunoterapias no son muy efectivos. Diferentes especificidades lo convierten en un cáncer con uno de los peores pronósticos, con una tasa de supervivencia global a cinco años del diagnóstico del 12%: “ Esta enfermedad inicialmente presenta pocos síntomas. Por lo tanto, a menudo se diagnostica muy tarde.. El tumor también está infiltrado por numerosos fibroblastosapoyan a las células que forman tejido denso alrededor de las células cancerosas, limitando la penetración de fármacos y células inmunitarias. Además, estos fibroblastos secretan factores inmunosupresores y favorecen la expansión de células capaces de inhibir nuestras defensas antitumorales, en particular la delLinfocitos T reguladores o Tregs », enumera Ilaria Cascone, investigadora del Instituto Mondor de Investigaciones Biomédicas de Créteil.
TNFR2, un interruptor clave en la respuesta antitumoral natural
Dentro del equipo de Inmunorregulación y Bioterapias, exploró el papel de estas Tregs con José Cohen. Especialista en inmunología, este último conoce bien esta población celular cuyo papel ha contribuido a describir, especialmente en el contexto de la leucemia: “ Normalmente, las Tregs nos resultan muy útiles. Son, por ejemplo, capaces de detener la activación de nuestra inmunidad frente a las infecciones una vez controladas, o de evitar que las células inmunitarias se vuelvan contra nuestros propios tejidos y provoquen la aparición de una autoenfermedad inmunitaria. “, explica. Pero en la leucemia, demostró que las Tregs desempeñan un papel nocivo al inhibir la respuesta inmune anticancerígeno: « Estas células llevan un receptor de membrana, TNFR2, que les resulta esencial para frenar los linfocitos T. CD8células inmunes capaces de destruir las células cancerosas. Cuando el TNFR2 se bloquea gracias a un anticuerpo terapéutico, las Treg se inhiben y los linfocitos T CD8 pueden actuar. » Gracias a este trabajo se han desarrollado nuevos enfoques para tratar la leucemia. “ Con Ilaria queríamos saber si existía un proceso equivalente en el cáncer de páncreas. »
Estudios anteriores ya habían demostrado que los tumores de páncreas se caracterizaban por una abundancia de Tregs y una escasez de linfocitos T CD8 en el microambiente tumoral. En primer lugar, los dos científicos y su equipo recopilaron los datos disponibles para confirmar que las Tregs eran muy numerosas en el entorno de las células de cáncer de páncreas y que expresaban fuertemente TNFR2. Luego estudiaron lo que sucedía en modelos de ratón de la enfermedad, obtenidos inyectando diferentes líneas de células de adenocarcinoma ductal pancreático en el páncreas de los animales. “ Observamos un fuerte reclutamiento de Tregs en el tumor, con una fuerte expresión de TNFR2. Los linfocitos T CD8 eran más raros y mostraban signos de agotamiento, lo que significa que no podían producir una respuesta inmune eficaz. », comenta el investigador.
Luego, en estos mismos animales, el equipo probó la eficacia de un anticuerpo anti-TNFR2 para detener este proceso: aumentó el número de linfocitos T CD8 y, entre ellos, disminuyó el número de células agotadas. La mejoría observada fue suficiente para frenar el crecimiento del tumor, pero no para destruirlo por completo. Para potenciar este proceso, los investigadores asociaron el anticuerpo anti-TNFR2 a una molécula que estimula otro receptor: el CD40. “ La activación de CD40 amplifica la respuesta de las células T CD8explicó Ilaria Cascone. Probado en combinación, el agonista CD40 refuerza el efecto clínico del anticuerpo anti-TNFR2: la supervivencia de los ratones se prolonga en comparación con la de los animales tratados con una sola de las dos moléculas. »
Perspectivas de un rápido progreso clínico
«CLos resultados son muy alentadores porque el modelo experimental desarrollado en ratones imita con bastante fidelidad lo que ocurre en la clínica en humanos.especifica José Cohen. Además, un anticuerpo anti-TNFR2 está en evaluación clínica en pacientes con tumores sólidos avanzados y el uso de moléculas agonistas CD40 ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de melanomas y cánceres de páncreas avanzados. Esto significa que podríamos considerar rápidamente probar nuestro enfoque en ensayos clínicos. »
En un nivel más fundamental, los investigadores desean continuar sus esfuerzos para caracterizar mejor el entorno directo del tumor y tal vez lograr identificar otros objetivos terapéuticos. También desean estudiar las características de este microambiente en otros modelos de adenocarcinoma ductal de páncreas, asociado a mutaciones genéticas específicas. Estos nuevos modelos, muy homogéneos a nivel celular, permitirían reevaluar fármacos que han mostrado eficacia mixta en los estudios clínicos, posiblemente porque los pacientes que participaron no tenían características tumorales comunes. En todo caso, ” Tenemos poca fe en la “molécula milagrosa” en este tipo de patología compleja, y es probable que el cáncer de páncreas requiera una combinación de tratamientos » concluyó Ilaria Cascone.
José Cohen e Ilaria Cascone son respectivamente jefe y jefe delegado del equipo de Inmunorregulación y bioterapias en el Instituto Mondor de Investigaciones Biomédicas (IMRB, unidad 955 Insermo/Universidad París-Est-Créteil-Val-de-Marne), Créteil. José Cohen es coordinador del Centro de Investigación Clínica Henri Mondor en Bioterapia (CIC 1430 Inserm/CHU Henri Mondor).
Fuente : A. Debesset et al. El bloqueo de TNFR2 promueve la respuesta inmune antitumoral en PDAC al apuntar a Treg activados y reducir el agotamiento de las células T. Revista de inmunoterapia del cáncer20 de noviembre de 2024; doi :10.1136/jitc-2024–008898
Autor: C.G.
Lea también
