El glioblastoma es el tumor cerebral primario más común y agresivo (la supervivencia promedio después del diagnóstico es inferior a dos años) y los tratamientos actuales siguen siendo ineficaces. En los últimos años, las inmunoterapias han reavivado la esperanza para los pacientes, aunque con un éxito relativamente modesto.
© Denis Migliorini – UNIGE/HUG
Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) logró identificar un marcador específico en la superficie de las células tumorales y generar células inmunes portadoras de un anticuerpo para destruirlas. Además, estas células, denominadas “CAR-T”, parecen capaces de atacar, en el tumor, las células enfermas que no las portan. antígeno preservando al mismo tiempo las células sanas. Estos resultados, para leer en la revista. Investigación en inmunología del cáncerconstituyen un primer paso hacia el desarrollo de ensayos clínicos en humanos.
Los glioblastomas tienen características biológicas que los hacen particularmente difíciles de tratar. Capaces de inducir un microambiente que limita el ataque del sistema inmunológico, escapan a los tratamientos estándar y reaparecen rápidamente.
Denis Migliorini, profesor asistente del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE, titular de la Cátedra de la Fundación ISREC en inmunología de los tumores cerebrales, miembro del Centro de investigación oncohematología traslacional (CRTOH) y médico asociado, jefe de la Unidad de Neurooncología del HUG, es especialista en “CAR-T células“, o células T receptoras de antígenos quiméricos.
Esta inmunoterapia consiste en tomar linfocitos T –células inmunes– de la persona enferma, y luego modificarlos genéticamente en el laboratorio para proporcionarles anticuerpos capaces de detectar elementos específicos de las células tumorales antes de reinyectarlos para que puedan atacar al tumor de forma más eficaz. manera dirigida.
“Desde hace varios años buscamos identificar los marcadores proteicos expresados por las células que componen estos gliomas malignos”, explica Denis Migliorini. “Uno de estos marcadores, PTPRZ1, resultó ser particularmente importante: pudimos generar CAR-T células portando anticuerpos dirigidos a PTPRZ1. Este fue un primer paso hacia CAR-T eficaz contra estos tumores”.
ARNm para crear una célula a medida
La mayoría de los CAR-T células se generan mediante vectores virales, una técnica que ha demostrado su eficacia en determinadas enfermedades pero que no es adecuada para cerebro. “Persisten durante mucho tiempo en los cánceres de células sanguíneas. Sin embargo, el cerebro es un órgano frágil y esto. persistencia puede generar un riesgo de toxicidad“, explica Darel Martínez Bedoya, estudiante de posdoctorado en el laboratorio de Denis Migliorini y primer autor de este trabajo. Luego, los científicos introdujeron, en los linfocitos T, el ARN mensajero específico del anticuerpo deseado. La maquinaria celular se encarga luego de producir el proteína adecuada para producir el receptor que se colocará en la superficie del linfocito y reconocerá el objetivo del tumor.
“Esta técnica tiene muchas ventajas. CAR-T ofrece una plataforma flexible: permiten múltiples adaptaciones en función de las especificidades y evolución del tumor”, explica Darel Martínez Bedoya.
Eficacia y seguridad
Para comprobar que CAR-T sólo ataca a las células tumorales, el equipo de Ginebra las probó primero in vitroen células sanas y enfermas.
“Nos sorprendió gratamente comprobar que los CAR-T no sólo no atacaban a las células sanas, sino que también eran capaces, mediante el efecto de proximidad, de identificar y combatir las células enfermas que no portaban el marcador PTPRZ1”, se alegra Denis Migliorini. “En este contexto, los CAR-T probablemente sean capaces de secretar moléculas proinflamatorias que median en la eliminación de células tumorales, incluso en ausencia del marcador original”.
El segundo paso consistió en probar el tratamiento in vivo con modelos murinos de glioblastoma. Se controló el crecimiento del tumor, extendiendo efectivamente la vida de los ratones notablemente sin signos de toxicidad. “Administramos CAR-T directamente en el tumor. Esto nos permite utilizar menos células y reduce en gran medida el riesgo de toxicidad periférica.
Todas las señales son verdes para considerar ahora un primer ensayo clínico en humanos”, concluyen los científicos.
