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Un nuevo anticuerpo redujo eficazmente las placas amiloides en el cerebro de ratones con Alzheimer y al mismo tiempo atenuó las anomalías del comportamiento. Actúa en particular reactivando la microglía, las células inmunitarias del cerebro responsables de la eliminación de moléculas tóxicas. La terapia podría extenderse potencialmente a otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Una de las principales características de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de placas amiloides en el cerebro. Esta acumulación da como resultado una cascada de eventos que conducen a la neurodegeneración y al deterioro cognitivo. Más recientemente, han salido a la luz otras características asociadas a la enfermedad, como la desregulación mitocondrial, la presencia de microARN tóxicos, la acumulación de lípidos cerebrales y la desregulación inmune.
Las características más extendidas y comunes de las enfermedades neurodegenerativas. © David M. Wilson III et al.
Al explorar la desregulación inmune asociada con la enfermedad, los estudios han demostrado que la microglía (la principal población de células inmunes en el sistema nervioso central) rodea a las proteínas tóxicas y crea una barrera que controla su propagación. A este proceso le sigue la eliminación de estas proteínas mediante fagocitosis. Sin embargo, en las personas que padecen Alzheimer, la microglía no logra eliminar las placas amiloides.
Investigadores de la Universidad de Washington en Saint-Louis (Estados Unidos) descubrieron recientemente que el origen de esta pasividad es una proteína llamada APOE, situada a nivel de los agregados amiloides. Al unirse a un receptor llamado LILRB4, esta proteína desactiva la microglía y dificulta su capacidad para eliminar moléculas tóxicas. Este receptor está altamente expresado en la microglía de los pacientes con Alzheimer.
En su nuevo estudio publicado recientemente en la revista
Medicina traslacional científica, Los científicos proponen una nueva estrategia terapéutica que interviene directamente en esta vía, con un anticuerpo dirigido a LILRB4. Esto reactivaría la microglía para restaurar su capacidad de eliminar las placas amiloides. Esta estrategia también podría tener implicaciones para otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de proteínas tóxicas, como el Parkinson, la ELA y la enfermedad de Huntington.
“ Al activar ampliamente la microglía, nuestro anticuerpo puede eliminar las placas de beta-amiloide en ratones y podría eliminar potencialmente otras proteínas dañinas en otras enfermedades neurodegenerativas. », Explica Marco Colonna, coautor principal del estudio, en un comunicado de prensa de la Universidad de Washington.
Una capacidad única para reducir los déficits de conducta.
Para explorar los efectos del anticuerpo, los investigadores del nuevo estudio seleccionaron ratones con una acumulación de placas amiloides en el cerebro y que portan un gen que codifica el receptor LILRB4. Tras observar una sobreexpresión del receptor en su microglía, los expertos reactivaron con éxito esta última tras la administración del anticuerpo (un anticuerpo monoclonal anti-LILRB4).
La restauración de la capacidad fagocítica de la microglía redujo significativamente la carga de proteína amiloide. Además, el compuesto atenuó las anomalías del comportamiento en ratones, una nueva capacidad de restauración del comportamiento. De hecho, aunque las terapias anteriores pueden reducir las placas amiloides y ralentizar la progresión de la enfermedad, pocas de ellas consiguen aliviar los síntomas.
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El tratamiento de ratones con un anticuerpo que bloquea la interacción entre las proteínas APOE (blancas) dispersas en placas amiloides y el receptor LILRB4 en las células microgliales (púrpura) las activa para eliminar las placas (azules) en el cerebro. © Universidad de Washington
Sin embargo, es importante saber que los medicamentos dirigidos a las placas amiloides pueden provocar efectos secundarios graves. En los pacientes con Alzheimer, estas placas se acumulan parcialmente en las paredes (externas) de las arterias cerebrales. Por tanto, su eliminación puede provocar inflamación de estas arterias, así como hemorragias cerebrales (un grupo de efectos secundarios conocidos como “anomalías de la imagen relacionadas con el amiloide” o ARIA).
Estos efectos adversos se producen principalmente tras la administración de fármacos basados en anticuerpos monoclonales antiamiloide, como el lecanemab, recientemente aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por su parte, Colonna y sus colegas aún no han explorado este aspecto, dado que trabajaron en modelos de ratones que no presentaban placas amiloides en sus arterias cerebrales.
Por otro lado, la última etapa de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el enredo anormal de otra proteína: la tau. La acumulación de esta proteína provoca la pérdida de neuronas y provoca la aparición de los primeros síntomas de deterioro cognitivo. Colonna y sus colegas encontraron niveles elevados de LILRB4 y APOE en pacientes con enfermedad avanzada. Por tanto, el siguiente paso del estudio consistirá en evaluar los efectos del anticuerpo anti-LILRB4 sobre la proteína tau.
