Ciertas bacterias son capaces de producir antibióticos en un contexto de competencia entre especies, este es el caso del género Streptomyces. Un nuevo descubrimiento analiza la forma en que se producen estas moléculas y abre el camino a la producción de nuevos antibióticos y a la lucha contra la resistencia a los antibióticos.
La propagación de la resistencia a los antibióticos entre patógenos humanos y animales está en el origen de una crisis sanitaria contemporánea y de una posible catástrofe futura. La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce la resistencia a los antimicrobianos como un importante problema socioeconómico y “una de las 10 mayores amenazas para la salud pública mundial”. Actualmente se acepta que el uso masivo y el mal uso de antibióticos favorece la aparición y propagación de resistencia a los antimicrobianos en patógenos humanos. Está en marcha una verdadera carrera de velocidad: es imperativo innovar para identificar y producir nuevas moléculas capaces de contrarrestar la adaptación de las bacterias a la presión de los antibióticos.
La principal fuente de moléculas naturales para el uso de antibióticos son las bacterias del suelo, particularmente Streptomyces. De hecho, las bacterias establecen, gracias a las moléculas que sintetizan, un equilibrio con otros organismos que colonizan el suelo, incluida la competencia, que consiste en eliminar la competencia.
Casi un tercio de todos los antibióticos conocidos provienen de Streptomyces, lo que sitúa a este género bacteriano en la segunda posición en descubrimiento de antibióticos, justo detrás de todas las plantas superiores.
Cuando las bacterias juegan a los químicos
Los Streptomyces son bacterias no patógenas que se encuentran entre los “químicos” más hábiles de la naturaleza gracias a su capacidad para producir una amplia diversidad de metabolitos especializados. Estos metabolitos se utilizan en medicina humana y veterinaria, así como en agronomía, incluyendo moléculas antibióticas, antiproliferativas, antitumorales o antioxidantes. Por ejemplo, la estreptomicina producida por la bacteria. Streptomyces griseusfue descubierto como un antibiótico eficaz contra la tuberculosis por Selman Waksman, premio Nobel de Medicina en 1952.
Tras la época dorada del descubrimiento de los antibióticos en los años 60, que anticipó el fin de las enfermedades infecciosas, la aparición de cepas resistentes no fue acompañada por el descubrimiento y la comercialización de nuevos agentes terapéuticos. El fallo reside en la alta probabilidad de volver a aislar varias veces una molécula ya conocida. Además de que se desconoce el alcance de la diversidad de moléculas producidas, se desconocen en gran medida los procesos (mecanismos y presiones) que favorecen la diversidad de estas moléculas en los organismos productores. ¿Podemos esperar beneficiarnos de una renovación de nuestro arsenal de antibióticos gracias a la capacidad de los productores de diversificar sus genes de biosíntesis?
Durante la última década, los avances en las tecnologías de secuenciación han revelado que los genomas de Streptomyces están llenos de un potencial insospechado para la síntesis de metabolitos de interés. De hecho, si bien cada cepa era conocida más a menudo por la síntesis de una molécula revelada por su actividad, su genoma incluye hasta 40 grupos de genes de biosíntesis (grupos de genes biosintéticosBCG) que representan en total hasta el 10% de su patrimonio genético. Son estas las organizaciones que dedican la mayor parte de sus activos a esta función. Cada uno de estos BGC permite teóricamente la síntesis de una nueva molécula. La era de la genómica acababa de comenzar con sus esperanzas y frustraciones: esperanzas de una nueva diversidad que explorar, frustraciones por no dominar los procesos de creación de diversidad.
El suelo, un auténtico campo de batalla
La riqueza y diversidad de los antibióticos producidos por Streptomyces se explica fundamentalmente por el papel ecológico que desempeñan las bacterias en su ecosistema. Los Streptomyces viven principalmente en los suelos y particularmente en la rizosfera, la zona del suelo bajo la influencia de las raíces de las plantas, donde se desarrolla la microbiota vegetal. Este ecosistema heterogéneo con condiciones fisicoquímicas cambiantes es escenario de una feroz competencia por los nutrientes, pero también de fértiles simbiosis.
Los Streptomyces intervienen en estas múltiples y complejas interacciones bióticas con otros organismos que viven en el suelo (bacterias rizosféricas, hongos, plantas y animales) a través de los metabolitos producidos que sintetizan y excretan (constituyendo el interactoma Streptomyces). Estos diálogos químicos permiten el equilibrio de las comunidades que viven en el suelo.
Bajo esta fuerte presión biológica, la carrera armamentista es permanente bajo nuestros pies para asegurar la producción de nuevas moléculas activas que garanticen la supervivencia y la diseminación de las bacterias. La resistencia al fármaco sintetizado por el propio productor (para evitar el suicidio) debe evolucionar como espejo de la capacidad de biosíntesis. Hemos demostrado que dentro de una población de Streptomyces, mientras una sola cepa produce el antibiótico, las cepas parentales no productoras son resistentes, favoreciendo así la diseminación del productor y sus parientes. Al hacerlo, los productores también son un reservorio de resistencia. en ciernes (hablamos de “protorresistencia”, antepasado de la resistencia identificada en nuestros patógenos).
Colosales intercambios genéticos
En el laboratorio DynAMic hemos demostrado recientemente que los Streptomyces son capaces de intercambiar grandes cantidades de ADN cuando están en contacto entre sí. De hecho, estas transferencias de genes o transferencia horizontal se producen durante la conjugación entre cepas originarias de la rizosfera. El genoma de Streptomyces es rico en elementos genéticos móviles llamados AICE, para actinomicetos elementos integrativos y conjugativos (elemento conjugativo e integrador de actinomicetos), que promueven, además de la movilidad del propio ADN genómico (entre 20 y 40 kilobases), la del ADN cromosómico entre los socios implicados en el cruce.
Durante un único cruce, la transferencia de uno o varios de estos AICE va acompañada de la de varios fragmentos de ADN que representan en total hasta el 30% del patrimonio genético del progenitor donante.
Proporcionado por el autor
Dado que el genoma del Streptomyces utilizado en este experimento incluye aproximadamente 12 millones de pares de bases, esto representa varios cientos o incluso miles de kilobases y, por tanto, otros tantos genes (1 gen ≃ 1.000 bases en bacterias). Suficiente para transferir rutas biosintéticas completas; estando agrupados los genes necesarios para la síntesis y resistencia al fármaco producido en regiones de aproximadamente cien kilobases.
Una vez en el padre receptor, el ADN del donante inserta y reemplaza la información en el cromosoma y genera innovaciones genéticas. Así, hemos demostrado que más del 90% de los descendientes obtenidos entre una bacteria donante AICE y una receptora presentan un arsenal de biosíntesis de metabolitos distinto al de los dos padres; los descendientes ganaron o perdieron vías biosintéticas enteras, o combinaron dos vías para generar una nueva.
Este nuevo fenómeno asegura la mezcla genética, que se puede comparar con la que ocurre durante la meiosis (división celular que permite la formación de gametos) de los organismos con reproducción sexual. Esta mezcla inducirá alteraciones drásticas en el metabolismo especializado que conducirán a nuevas variantes de antibióticos que facilitarían la adaptación de las poblaciones de Streptomyces a su ecosistema. La reordenación de los BGC podría desempeñar un papel en la “guerra bacteriana” intra e interespecífica. En escalas de tiempo más largas, es esta presión la que podría promover la divergencia de especies bacterianas especializándolas hacia un ecosistema específico. Se sabe que la recombinación genética influye considerablemente en el proceso de divergencia o especiación.
Este descubrimiento abre nuevas perspectivas para la biotecnología y la medicina. Además de proporcionar una mejor comprensión de los mecanismos de transferencia y recombinación del ADN para comprender mejor la evolución y la adaptación de las bacterias del suelo, permite aprovechar este fenómeno para diversificar los genes y grupos de genes de la biosíntesis de metabolitos especializados. Esto facilita el descubrimiento de nuevas biomoléculas y podría acelerar la lucha contra la resistencia bacteriana al proporcionar una fuente constante de nuevos antibióticos. Los retoques evolutivos, queridos por François Jacob, nos sorprenden fabricando constantemente algo nuevo a partir de lo que ya existe, ofreciendo así una oportunidad constantemente renovada para descubrir nuevos compuestos bioactivos, incluidos los antibióticos, esenciales en la guerra contra los patógenos.
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