El 12 de diciembre, el CNRS entregará su medalla de oro a una de las especialistas mundiales en epigenética, Edith Heard. Lise Barnéoud, autora de una obra titulada Las células ausentes publicado por Premier Parallèle [1]aprovecha esta oportunidad para hacer un balance de esta fascinante disciplina, que cuestiona el papel del medio ambiente y nuestros estilos de vida en la expresión genética. Este artículo fue publicado originalmente en la sección Fragmentos de ciencia de Mediapart.
No has oído lo último sobre la epigenética. En primer lugar, porque Edith Heard recibirá la medalla de oro del CNRS el 12 de diciembre por ella “ contribuciones excepcionales al avance de esta disciplina “. Pero también porque no pasa un mes sin que una nueva publicación revolucione nuestro conocimiento sobre los múltiples procesos que influyen en la actividad de nuestros genes, sin tocar siquiera su secuencia de ADN.
En tus recuerdos de biología, es posible que hayas recordado esta ecuación: un gen = una proteína = una consecuencia. En realidad, esto funciona para algunas características, en particular para las enfermedades raras llamadas monogénicas, como la corea de Huntington o la fibrosis quística. Pero por lo demás, las cosas siempre son más complejas. En primer lugar, porque las consecuencias visibles (hablamos de fenotipos), como el color de ojos, no están ligadas a un único gen sino a varios. Luego, porque los mecanismos epigenéticos, literalmente por encima de la genética, ponen su granito de arena.
“Un libro lleno de post-its”
Después de haber secuenciado los genomas de innumerables especies e individuos, rápidamente tuvimos que afrontar los hechos: los organismos no son, ni mucho menos, el resultado de un “programa genético” escrito en su ADN. Además, los científicos han abandonado gradualmente esta metáfora del “programa”. Ahora suelen utilizar otra imagen para explicar el papel de la epigenética: la de un libro lleno de post-its. Estas pequeñas notas adhesivas, pegadas en determinadas páginas, ofrecen otro nivel de información, destacando determinados pasajes y descuidando otros.
Esto es un poco parecido a cómo funcionan las marcas epigenéticas. De hecho, pequeñas moléculas se colocan en los inmensos hilos de ADN que constituyen los cromosomas, modificando así su lectura. Si imaginamos que estas hebras de ADN forman las frases de un libro, entonces debemos visualizar páginas completamente arrugadas. Y con razón: en la especie humana, si ponemos nuestros 46 cromosomas uno al lado del otro, esto representa un hilo de ADN de aproximadamente dos metros de largo. ¡Sin embargo, este cable está contenido en un núcleo con un radio de menos de 10 micrómetros!
« Es como meter un hilo muy fino de 8 kilómetros dentro de una pelota de ping-pong. », ilustra la genetista Corinne Augé, que acaba de escribir un libro sobre epigenética[2]. Resultado: a veces, porciones de ADN se encuentran tan compactadas que se vuelven inaccesibles a la lectura. Las marcas epigenéticas permiten suavizarlas o, por el contrario, arrugarlas aún más. Constituyen lo que los investigadores llaman el epigenoma.
El papel del medio ambiente
Cabe destacar que existen otros mecanismos epigenéticos capaces de modificar la lectura de nuestros genes sin afectar la secuencia del ADN. Por ejemplo, el Premio Nobel de Medicina fue otorgado este año a Victor Ambros y Gary Ruvkun, dos investigadores estadounidenses que trabajan con los microARN, moléculas que intervienen después de la lectura de los genes modulando la síntesis de proteínas.
Para dar una idea del papel central de los mecanismos epigenéticos, pensemos en una célula de la piel frente a una neurona, por ejemplo. Estas dos células tienen exactamente el mismo libro de ADN, pero son muy diferentes. “ Cada una de nuestras 215 categorías de células tiene sus propias marcas epigenéticas, y esto es lo que define su identidad. », explica Corinne Augé.
Estas marcas se colocan muy rápidamente en nuestro libro de ADN, durante nuestro desarrollo embrionario. Y su aposición depende de la posición de las células dentro del embrión, precisa el investigador de la Universidad de Tours. Podríamos llamarlos post-it obligatorios, innatos.
Pero posteriormente se podrán añadir otros post-its o, por el contrario, borrarlos. Hablamos entonces de epimutaciones. Y es el entorno el que influirá en estas nuevas marcas. El entorno a escala celular, a escala de un órgano así como a escala de un organismo completo. Por ejemplo, el humo del cigarrillo modifica el epigenoma, particularmente en las células pulmonares.
Las consecuencias a menudo son difíciles de entender.
A escala de todo el organismo, un ejemplo llamativo es el de las abejas: durante su desarrollo larval, las marcas epigenéticas serán muy diferentes si reciben exclusivamente jalea real o no. En el primer caso se convierten en reinas, en el segundo en obreras. Con exactamente el mismo ADN.
De ahí a imaginar que nosotras también podríamos transformarnos en reinas con una dieta concreta, hay un paso enorme… que algunos sin embargo dan. Están empezando a florecer las “curas epigenéticas” o suplementos nutri-epigenéticos, para ayudarnos a “expresar lo mejor de nuestro ADN”.
« Me sobresalta cuando escucho que una dieta específica puede esculpir nuestro epigenoma.crítica Corinne Augé. En la edad adulta, no tenemos pruebas de que la dieta pueda modificar nuestros epigenomas, ni de que estas posibles modificaciones puedan mejorar posteriormente nuestro bienestar.. » Aquí radica una de las grandes limitaciones de los estudios sobre epigenética: muy pocos logran vincular una epimutación a una consecuencia. Además, muchas de estas modificaciones parecen silenciosas, otras desaparecen rápidamente.
E incluso cuando vemos epimutaciones específicas de fenotipo, como la obesidad, también pueden ser una respuesta a una enfermedad. Por ejemplo, una dieta rica en grasas modificará el metabolismo de las células, que posteriormente actuarán sobre las marcas epigenéticas. La relación causal se invierte aquí: es la aparición de la enfermedad lo que cambiará el epigenoma.
Por otro lado, lo que no se cuestiona es la influencia de la dieta y el entorno materno durante el embarazo sobre las marcas epigenéticas del feto. Al fin y al cabo, como las abejas. Porque durante el desarrollo larvario, al igual que durante nuestro desarrollo intrauterino, las células (especialmente las cerebrales) son particularmente sensibles a las variaciones ambientales.
Epimutaciones e historia familiar.
Uno de los estudios más citados para ilustrar el impacto de la dieta de la madre en el epigenoma de su hijo es el de la “cohorte holandesa”, también apodada “la cohorte del hambre”. Este estudio reúne a 821 personas nacidas en Ámsterdam entre el 7 de enero y el 8 de diciembre de 1945, que sufrieron en el útero una grave hambruna relacionada con la ocupación de los Países Bajos por la Alemania nazi. Estos individuos se comparan con casi 1.600 personas nacidas justo antes o después de la hambruna en las mismas familias.
Los investigadores observaron por primera vez que las personas cuyas madres sufrieron hambre durante el embarazo presentan con mayor frecuencia que otras trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares o incluso trastornos mentales como la esquizofrenia.
Luego, al comparar el epigenoma de las células sanguíneas de estos individuos expuestos en el útero a la hambruna con el del grupo de control, estos mismos investigadores descubrieron epimutaciones específicas, particularmente alrededor de genes implicados en el metabolismo. “ Nuestros datos son consistentes con la hipótesis de que los factores epigenéticos median entre un ambiente prenatal adverso y la salud metabólica a largo plazo. », concluyen los autores, aunque reconocen que el vínculo causa-efecto aún está por dilucidar.
Un efecto potencial a largo plazo
« El hecho de que setenta años después detectemos una firma epigenética que parece ser específica de la exposición intrauterina a la hambruna demuestra que estas marcas persisten y, por tanto, pueden tener un efecto a largo plazo. », comenta Patrick Allard, investigador francés que instaló su propio laboratorio titulado “Memoria ambiental” en la Universidad de California, en Estados Unidos.
¿Qué pasa con la próxima generación? ¿Se pueden transmitir estas epimutaciones a la descendencia sin exponerlas a la hambruna? Ésta es la gran pregunta que aún divide a los especialistas. Para intentar responder a esto, se comparó a los hijos de personas expuestas en el útero a esta hambruna con grupos de control y surgieron todo tipo de conclusiones. Así, los hijos de mujeres expuestas en el útero pesaban más al nacer, mientras que aquellos cuyos padres estuvieron expuestos en el útero pesaban más en la edad adulta.
¿Podrían estas especificidades explicarse por marcas epigenéticas transmitidas por los padres? En teoría, se supone que la mayoría de estas epimutaciones desaparecen durante dos momentos clave: justo después de la fertilización y en el momento de la producción de gametos. Como doble seguridad para que se eliminen todos los post-its del libro antes de entregárselo a la siguiente generación.
¿Marcas transmitidas a las generaciones siguientes?
« En realidad, no estamos haciendo borrón y cuenta nueva, algunas marcas permanecen », subraya Patrick Allard, que realiza, en particular, estudios sobre el gusano C. elegans, un modelo animal de laboratorio, que demuestran la persistencia de las modificaciones a lo largo de más de cinco generaciones. “ Esta persistencia transgeneracional también se ha observado en plantas, levaduras, peces cebra, moscas de la fruta… No veo por qué seríamos diferentes del resto de la vida en este punto. », señala el investigador, que lamenta cierta forma de resistencia dentro de la comunidad científica hacia esta hipótesis.
Edith Heard, que es más bien una de las escépticas, reconoció este año que en 2023 un estudio con ratones proporcionó una “prueba de principio” de una transmisión transgeneracional de epimutaciones en mamíferos. Sin embargo, se trataba de modificaciones inducidas artificialmente, mediante manipulaciones epigenéticas. Lo que podría sesgar los resultados. Además, ” Los científicos probaron otras epimutaciones que no persistieron. », dice Patrick Allard. Lo que sugiere un fenómeno raro más que una norma biológica.
Admitamos, sin embargo, que esta transmisión transgeneracional es posible en los humanos. “ En este caso, escapamos de un mal para caer en otro. », analiza Michel Morange, historiador y filósofo de la biología. De hecho, la epigenética debería liberarnos del fatalismo biológico, sacarnos de nuestra condición genética original. Pero si ciertas epimutaciones finalmente resultan estables y transmisibles, surgiría otra forma de determinismo, vinculada a las exposiciones y los estilos de vida de nuestros antepasados. “ ¡Los padres podrían sentirse culpables si su hijo está enfermo debido a su comportamiento o su dieta! », subraya el investigador francés. En resumen, lo que supuestamente “nos liberaría de nuestros genes” podría resultar aún más culpable…
Ciertamente somos más que nuestros genes ya que multitud de post-its modulan su lectura. Sin embargo, la epigenética no se puede resumir en una nueva ecuación simplista como: un entorno = una epimutación = una consecuencia. Sin ofender a quienes esperaban encontrar una revolución liberadora en esta disciplina.
[1] Lise Barnéoud también ofreció una charla Tedx sobre el tema del microquimerismo: Células difíciles, cómo el microquimerismo está cambiando nuestras vidas
[2] La epigenética y el cuello de la jirafa, publicado por HumenSciences
Nota del editor: el artículo de Lise Barnéoud se reproduce aquí con el consentimiento del autor.
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