Los resultados de una investigación preclínica del Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte han identificado un cóctel de tres fármacos diferentes que pueden utilizarse para generar CAR-T (células T receptoras de antígenos quiméricos) del sistema inmunológico más robustos en la lucha contra el cáncer. Este descubrimiento podría tener un impacto significativo en la mejora de la producción de células CAR-T para uso clínico.
La inmunoterapia con células CAR-T implica recolectar células T del sistema inmunológico de un paciente y reestructurarlas genéticamente en el laboratorio para reconocer objetivos en la superficie de las células cancerosas cuando se reinfunden a los pacientes. Los pacientes tratados con ciertos tipos de células CAR-T pueden tener respuestas significativas a su cáncer, particularmente cuando las células diseñadas contienen un subconjunto de células inmunes identificadas como células madre T de memoria (TGDS).
Los resultados de la investigación fueron publicados el 8 de enero en Inmunología natural.
Las células CAR-T producidas en el laboratorio para reinfusión pueden ser extremadamente diferentes de un paciente a otro y la falta de ciertos tipos de células en el producto final puede reducir significativamente la capacidad de estas células para persistir a largo plazo. Nuestro estudio demuestra que agregar los fármacos que identificamos durante el proceso de reingeniería permite la preservación de un subconjunto celular crítico responsable de la persistencia a largo plazo.
Gianpietro Dotti, MD, profesor de microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina de la UNC y codirector del Programa de Investigación en Inmunología Lineberger de la UNC
Dotti y Yang Xu, PhD, son los autores correspondientes del artículo. Feifei Song, PhD, investigador postdoctoral en la UNC Lineberger, es el primer autor.
Los investigadores, utilizando experimentos de laboratorio y con ratones, identificaron varias enzimas llamadas quinasas (ITK, ADCK3, MAP3K4 y CDK13) involucradas en el enriquecimiento de células CAR-T similares a TSCM. En particular, se descubrió que ADCK3 y MAP3K4 eran nuevos objetivos potenciales en las células T, lo que sugiere que un estudio más profundo de sus funciones y vías de señalización podría revelar información sobre cómo se diferencian las células T. o cambiar para realizar importantes funciones inmunes.
La identificación de las quinasas permitió a los científicos llevar a cabo un sofisticado proceso de detección para buscar fármacos inhibidores de quinasas que preserven células similares a TSCM en células CAR-T diseñadas generadas tanto a partir de donantes sanos como de pacientes afectados. leucemia linfocítica crónica (LLC). .
Dado que apuntar a una única vía de señalización a menudo desencadena mecanismos de defensa compensatorios en las células cancerosas, los investigadores razonaron que el uso de múltiples inhibidores de quinasas dirigidos a múltiples vías no superpuestas podría potencialmente eludir esta compensación y obtener un mayor enriquecimiento de TSCM en CAR. Productos a base de células T, que mejoran la actividad antitumoral.
Los investigadores tenían razón.
Uno de sus hallazgos más sorprendentes fue la incapacidad de un solo inhibidor de quinasa para aumentar la frecuencia de ciertas células CAR-T similares a TSCM. Por el contrario, el cóctel de inhibidores de quinasas de tres fármacos aumentó constantemente la frecuencia de células CAR-T similares a TSCM en donantes sanos y pacientes con LLC que albergaban células T particularmente disfuncionales.
“Probamos nuestra hipótesis en la LLC porque las células T de estos pacientes son en realidad células disfuncionales. La estrategia que proponemos no es adecuada para enfermedades malignas transmitidas por la sangre, pero es un concepto general aplicable a la fabricación de células CAR-T para todas las enfermedades”, afirmó Dotti. . “Nuestro estudio también ayuda a mostrar las ventajas de los enfoques farmacológicos sobre los genéticos para enriquecer células similares a TSCM, ya que la mayoría de las terapias dirigidas a genes no han demostrado ser muy efectivas en esta área. »
Dotti y sus colegas dijeron que se necesita investigación adicional para determinar cómo los inhibidores de la quinasa impulsan activamente la diferenciación del TSCM antes de que el cóctel de fármacos en investigación pueda estudiarse en un ensayo clínico. Pero creen que su cóctel de inhibidores de quinasas podría integrarse rápidamente en la fabricación de otros productos de células T, como los linfocitos infiltrantes de tumores, que también se utilizan para combatir el cáncer.
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