Los organismos vivos monitorean el tiempo y responden a él de múltiples maneras en tiempos extremadamente oportunos. Por un lado, por ejemplo, son capaces de detectar y reaccionar ante la luz y el sonido en unos pocos microsegundos, mientras que, por otro lado, la detección de determinadas señales provoca respuestas fisiológicas programadas en una escala de tiempo mucho más larga. Podemos pensar aquí en las señales que desencadenan el ciclo de sueño diario, el ciclo menstrual mensual o las respuestas a los cambios estacionales.
Esta capacidad de responder en diferentes escalas de tiempo es posible gracias a interruptores moleculares (o nanomáquinas) que actúan como temporizadores programados para que funciones se enciendan y apaguen en respuesta al entorno y al tiempo.
En un estudio publicado en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense El 19 de diciembre, científicos de la Universidad de Montreal recrearon y validaron con éxito dos mecanismos bioquímicos distintos para programar las tasas de activación y desactivación de nanomáquinas en organismos vivos en varias escalas de tiempo.
Sus resultados podrían aprovechar estos procesos naturales para mejorar la nanomedicina y otras tecnologías y, al mismo tiempo, ayudar a explicar la evolución de la vida.
La analogía de la puerta
Dominic Lauzon, doctor en química e investigador asociado, y el profesor Alexis Vallée-Bélisle, de la Universidad de Montreal, también titular de la Cátedra de Investigación de Canadá en bioingeniería y bionanotecnología.
Crédito: Amélie Philibert, Universidad de Montreal
Los interruptores biomoleculares o nanomáquinas, generalmente compuestos de proteínas o ácidos nucleicos, son los engranajes de la maquinaria de la vida. Realizan miles de funciones clave, incluidas reacciones químicas, transporte de moléculas, almacenamiento de energía y facilitación del movimiento y el crecimiento.
Pero, ¿cómo evolucionaron estos interruptores para activarse en diferentes escalas de tiempo? Esta cuestión ha fascinado a los bioquímicos desde hace mucho tiempo. Siguiendo los modelos pioneros Monod-Wyman-Changeux y Koshland-Nemethy-Filmer desarrollados en la década de 1960, se han propuesto dos mecanismos distintos para explicar cómo se produce la activación de los interruptores biomoleculares.
“La analogía de una puerta es práctica para ilustrar estos dos mecanismos”, dice Alexis Vallée-Bélisle, profesor de química de la UdeM e investigador principal de este estudio. La puerta cerrada representa la estructura inactiva del interruptor o nanomáquina, mientras que la puerta abierta representa su estructura activa. ¡La gran diferencia entre estos dos mecanismos es la presencia de una manija en la puerta! En el mecanismo de selección conformacional, la molécula activadora debe esperar a que la puerta se abra espontáneamente antes de agarrarla en su forma abierta. Por el contrario, en el mecanismo de ajuste inducido, la molécula activadora interactúa con la manija y su interacción fuerza a la puerta a abrirse.
Construyendo un “nanogate” con ADN
Para desentrañar el misterio de estos mecanismos, los investigadores recrearon una “puerta” molecular simple utilizando ADN. Aunque conocido principalmente por su papel en la codificación genética, los bioingenieros también aprovechan el ADN para fabricar objetos a nanoescala gracias a su química programable y versátil.
“En comparación con las proteínas, el ADN es como bloques de LEGO que nos permiten construir lo que imaginamos a nanoescala”, afirma Dominic Lauzon, investigador asociado y coautor del estudio.
Utilizando este enfoque, los investigadores diseñaron una puerta de cinco nanómetros que se puede abrir desde dos mecanismos bioquímicos distintos, lo que les permite comparar directamente su eficacia y cómo programarlos. Por ejemplo, el mecanismo de ajuste inducido (gracias a la manija) permite que la puerta se abra y cierre hasta 1000 veces más rápido que el mecanismo de selección conformacional, es decir, minutos versus días.
El equipo de investigación también demostró que estos mecanismos pueden utilizarse para programar sistemas nanotecnológicos en diversos campos, en particular para la liberación controlada de fármacos. Así, “al diseñar un mango molecular, creamos una nanomáquina que permite la liberación rápida e inmediata de un fármaco mediante la simple adición de una molécula activadora”, indica Achille Vigneault, estudiante de maestría en ingeniería biomédica de la UdeM y coautor del estudio. estudiar. Y a falta de mango, también diseñamos una nanomáquina programable que ofrece una liberación más lenta y continua del fármaco tras su activación.
Estos resultados desmitifican las distintas funciones evolutivas y las ventajas de los dos mecanismos de señalización y explican por qué ciertas proteínas han evolucionado para ser activadas por un mecanismo en lugar de otro, dijeron los investigadores.
“Tomemos como ejemplo los receptores celulares que permiten detectar la luz o percibir los olores: probablemente se beneficien de un rápido mecanismo de adaptación inducido”, subraya Alexis Vallée-Bélisle. Por el contrario, los procesos que se extienden durante varias horas, como los ciclos diarios, deberían beneficiarse del mecanismo más lento de selección conformacional”.
