Gliomas cerebrales recurrentes: el estudio financiado por PHRC-K allana el camino para nuevos tratamientos de inmunoterapia

¿Cuáles son las características de los gliomas de alto grado mutantes IDH recidivantes?

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son raros: alrededor de 2.000 nuevos casos al año en Francia; los gliomas, que se desarrollan a partir de células gliales, constituyen la mayoría. Dentro de estos gliomas se pueden distinguir dos grandes grupos en función del estado mutacional de la proteína IDH, implicada en el metabolismo celular.

Los gliomas “mutantes IDH”, objeto de nuestro estudio, suelen diagnosticarse en pacientes de entre 25 y 50 años. Estos tumores tienen mejor pronóstico y responden mejor a los tratamientos iniciales, generalmente cirugía seguida de radioquimioterapia. Sin embargo, estos pacientes sufren síntomas graves y secuelas importantes: crisis epilépticas, discapacidad motora, pérdida de visión, trastornos del lenguaje o cognitivos, que muchas veces son irreversibles debido a la localización del tumor y al edema que lo rodea. Los tratamientos permiten, en el mejor de los casos, estabilizar estos signos.

La remisión después del tratamiento puede durar varios años, pero los pacientes siempre acaban recayendo. En caso de recaída, no existe un tratamiento estándar: cuando ya no es posible la cirugía o una nueva irradiación, las opciones terapéuticas son limitadas. Por eso recurrimos a los ensayos clínicos. En este contexto, diseñamos y llevamos a cabo REVOLUMAB, un ensayo destinado a pacientes con glioma “mutante IDH” de grado 3 o 4, que recaen después del tratamiento con radio y/o quimioterapia.

¿Cuáles fueron los objetivos del estudio REVOLUMAB y cómo se llevó a cabo?

El estudio REVOLUMAB, un ensayo de fase 2 financiado por PHRC-K en 2016, tenía como objetivo evaluar la eficacia de nivolumabuna inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, con la esperanza de que la hipermutación de los gliomas tratados [c’est-à-dire les nombreuses modifications génétiques qui apparaissent dans les gliomes après les traitements, NDLR] puede provocar una respuesta inmune. De hecho, cuando estos tumores ya han sido sometidos a quimioterapia, mutan más, lo que provoca la aparición de antígenos y puede permitir que el sistema inmunológico reaccione.

En este proyecto multicéntrico participaron siete centros de la red POLA/RENOCLIP-LOC (la primera red de “cánceres raros” en neurooncología certificada por el INCa en 2009) e incluyó a 42 pacientes, 39 de los cuales finalmente recibieron el tratamiento. Estos pacientes, con una mediana de edad de 43 años, habían recibido previamente radioterapia y al menos dos líneas de quimioterapia. El protocolo consistió en infusiones bimestrales durante cuatro meses y luego mensuales para los pacientes que respondían al tratamiento, con una duración total del tratamiento de 1 año. El criterio de supervivencia libre de progresión se estimó con seguimiento clínico y mediante resonancia magnética cada dos meses.

¿Cuáles son los resultados de este estudio y qué seguimiento se le podría dar?

De los 39 pacientes tratados, más de la mitad de los cuales ya estaban progresando en el momento de su inclusión, nuestro estudio no alcanzó su principal objetivo de supervivencia libre de progresión a los seis meses: sólo el 28% de los pacientes estaban estables o en respuesta. Sin embargo, 17 pacientes (44%) presentaron estabilización (13) o respuesta parcial (4), con una mediana de duración libre de progresión de ocho meses: esto no es mejor, pero tampoco peor que el tratamiento estándar. Hemos intentado encontrar marcadores sencillos para distinguir a estos pacientes de otros, sin éxito hasta el momento. Otro punto importante: una buena tolerancia al tratamiento, sin alteración notable de la calidad de vida, algo crucial en esta población de pacientes jóvenes, muchas veces muy discapacitados por el cáncer.

En definitiva, aunque el criterio principal utilizado para REVOLUMAB, es decir, la supervivencia libre de progresión, es negativo, este tratamiento permitió mantener la estabilización del tumor durante algunos meses en el 44% de los pacientes incluidos, lo que no es despreciable. del mal pronóstico de los gliomas con mutación IDH recidivantes. Nuestros resultados, publicados en particular en eleuropeo Revista de cáncer en mayo de 2024, confirmar la complejidad del entorno inmunológico de los gliomas. Los estudios futuros sobre la combinación de inhibidores de puntos de control con otras terapias dirigidas, como los inhibidores de la mutación IDH, pueden representar una vía prometedora para estimular aún más la respuesta inmune.