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Un fármaco en aerosol nasal muestra efectos prometedores para revertir el deterioro cognitivo y el daño cerebral en modelos de ratón con Alzheimer. Actúa inhibiendo la enzima S-aciltransferasa (zDHHC). Niveles excesivamente elevados de esta enzima están notablemente implicados en la acumulación de proteínas tóxicas ligadas a la enfermedad y en la alteración de las funciones cognitivas. Aunque los resultados son preliminares, esta vía de inhibición podría constituir una vía prometedora para el tratamiento de la enfermedad.
La hipótesis convencional es que la enfermedad de Alzheimer es causada por la acumulación de formas alteradas de ciertas proteínas clave, incluidas la tau y la beta-amiloide. Las placas de beta-amiloide y los agregados de tau hiperfosforilada se consideran las principales características de la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos biomoleculares exactos que subyacen a la patogenicidad del Alzheimer siguen siendo en parte desconocidos.
Los estudios han demostrado que las funciones de estas proteínas (tau y beta-amiloide) están reguladas por múltiples vías de señalización, incluida una reacción bioquímica llamada “S-palmitilolación”, catalizada por la enzima zDHHC. La S-palmitoilación es una modificación postraduccional (PTM) que afecta la localización y actividad de las proteínas implicadas en la plasticidad sináptica. Se ha demostrado que la alteración de las MPT desempeña un papel esencial en la progresión de enfermedades neurodegenerativas.
Como parte de un estudio anterior, investigadores de la Università Cattolica del Sacro Cuore y la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli observaron concentraciones excesivamente altas de zDHHC en el cerebro de pacientes que murieron de Alzheimer. También encontraron que estas concentraciones están asociadas con un rendimiento cognitivo reducido.
Basado en estas observaciones, como parte de un nuevo estudio publicado en la revista PNASplantearon la hipótesis de que la S-palmitoilación alterada de las proteínas que regulan la plasticidad sináptica y el beta-amiloide podría desempeñar un papel en la patogenicidad del Alzheimer. Por tanto, zDHHC podría constituir una diana terapéutica potencialmente prometedora para tratar la enfermedad.
Una enzima potencialmente implicada en la progresión de la enfermedad.
En su trabajo anterior, los investigadores demostraron que la S-palmitoilación alterada de las proteínas sinápticas desempeña un papel en el deterioro cognitivo inducido por ciertas enfermedades metabólicas, como la diabetes tipo 2. La resistencia cerebral a la insulina puede tener un impacto en la concentración de zDHHC activo en el cerebro. cerebro. Cabe señalar también que existe un vínculo bien establecido entre la resistencia a la insulina y las patologías neurodegenerativas, por lo que a veces se denomina al Alzheimer “diabetes tipo 3”. También se demostró recientemente que un medicamento común para la diabetes tipo 2 reduce el riesgo de Alzheimer.
En el nuevo estudio, el equipo demostró que los modelos de ratón con Alzheimer mostraban una mayor expresión de zDHHC en la etapa inicial de la enfermedad. Por lo tanto, tenían niveles inusualmente altos de S-palmitoilación de proteínas que regulan la plasticidad sináptica y el metabolismo beta-amiloide. “
En este nuevo estudio, demostramos que en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, los cambios moleculares que se asemejan a un escenario de resistencia a la insulina en el cerebro causan un aumento en los niveles de la enzima zDHHC y alteran la S-palmitoilación de proteínas clave involucradas en las funciones cognitivas y la acumulación de beta-amiloide. ”, explica en una publicación del blog de la Università Cattolica del Sacro Cuore, Salvatore Fusco, coautor principal de la investigación.
Para respaldar estas observaciones, los investigadores desactivaron genética y farmacológicamente la S-palmitoilación en modelos animales. Esto evitó la acumulación de proteínas tóxicas en las neuronas, ralentizando así la progresión del deterioro cognitivo. También se amplió la vida útil de los roedores.
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El segundo paso del experimento fue evaluar los efectos de un fármaco inhibidor de zDHHC llamado “2-bromopalmitato” (2-BP). El compuesto se administró a ratones en forma de aerosol nasal y se descubrió que detenía la neurodegeneración, reducía los síntomas cognitivos y prolongaba la vida útil de los animales.
La administración intranasal de 2-BP alivia el fenotipo de Alzheimer en ratones 3×Tg-AD. (A) Cronología del diseño experimental. Índice de preferencia de ratones machos
(B) y hembras 3×Tg-AD (DO)
tratados por vía intranasal con solución salina (veh) o 2-BP durante 3, 6 o 9 meses en pruebas NOR y OPR (n = 8 a 12 hombres y 8 a 10 mujeres por grupo). (D)
Curso temporal (izquierda) y gráfico de barras (derecha) que muestra la pendiente de LTP en las sinapsis CA3-CA1 en cortes de hipocampo obtenidos de ratones hembra tratados con veh y 2-BP. (MI) Curva de supervivencia de Kaplan-Meier que compara la probabilidad de supervivencia de hombres (izquierda) y mujeres (derecha) tratados con 3×Tg-AD con veh y 2-BP desde las 10 semanas de edad hasta la muerte. © Natale et al.
« Nuestros resultados sugieren un papel importante para la palmitoilación aberrante de la proteína S en la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer y proporcionan evidencia para el desarrollo de enfoques terapéuticos dirigidos a la enzima zDHHC. “, escribe el equipo en su documento.
Sin embargo, el 2-bromopalmitato no es lo suficientemente selectivo como para inhibir completamente la actividad de zDHHC, afirmaron los expertos. Actualmente, ningún compuesto permite bloquear selectivamente la enzima. No obstante, el equipo planea explorar otras estrategias potenciales para aplicación clínica, incluidos “parches genéticos” (que suministran oligonucleótidos que se unen al ARN que codifica zDHHC) y proteínas diseñadas que pueden interferir con la actividad de la enzima.
Fuente: PNAS
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