Aguantamos la respiración y cruzamos los dedos. Después de dilucidar un mecanismo en juego en ciertos pacientes que padecen esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Charcot), una patología neuromuscular caracterizada por la muerte progresiva de las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan, entre otras cosas, caminar, hablar, tragar y respirar. , la profesora Véronique Paquis y su equipo del Instituto de Investigación sobre el Cáncer y el Envejecimiento (IRCAN), se están preparando para lanzar un ensayo preclínico en ratón con una molécula cuya eficacia han demostrado en células derivadas de pacientes.
Escena retrospectiva. Hace varios años, este mismo equipo había revelado la existencia, en pacientes que padecen una forma de ELA, de una disfunción de las mitocondrias, estructuras clave de la célula, ya que son responsables de su producción de energía y de su supervivencia.
“También demostramos que esta disfunción estaba asociada con mutaciones en un gen (llamado CHCHD10); ellos constituyen un factor desencadenante de la ELA, pero también de otra enfermedad grave muy similar, la demencia frontotemporal, en determinados pacientes. relata el profesor Paquis.
Quedaba entonces por dilucidar los mecanismos moleculares que, basándose en las mutaciones descubiertas, inducen la muerte de las neuronas motoras. “Para ello desarrollamos, por un lado, un modelo de ratón que reproduce la enfermedad de personas portadoras de mutaciones CHCHD10 y, por otro, cultivamos neuronas motoras de pacientes”continúa el científico.
Al estudiar estos modelos celulares, su equipo descubrirá que las crestas mitocondriales (membrana interna de las mitocondrias), donde se encuentra la cadena respiratoria, responsable de la producción de energía, son anormales en pacientes “mutados”. “Luego postulamos que una molécula capaz de restaurar las crestas podría tener eficacia terapéutica”.
Tras la pista de un antibiótico
Para verificar esta hipótesis, los investigadores utilizarán un cribado de alto rendimiento, un método que consiste en probar sistemáticamente un gran número de moléculas.
“Entre los 1.600 fármacos reposicionables (1) probados, identificamos uno en particular capaz de mejorar la estructura de las crestas: la nifuroxazida, un antibiótico de amplio espectro. Al estudiar sus efectos sobre las neuronas motoras en cultivo, diferenciadas de las células madre del paciente, Hemos demostrado que corrige los defectos de estas neuronas motoras, que mueren mucho menos”.
Un resultado importante (publicado en la revista Brain), es saber que la ELA se debe precisamente a la muerte progresiva de estas células nerviosas que dirigen y controlan los músculos voluntarios.
Transporte de mitocondrias
Un control en el que las mitocondrias juegan un papel clave, tal y como explica el profesor Paquis. “El control muscular se realiza a través de la unión neuromuscular, que conecta una neurona con un músculo. La transmisión de información a esta unión se realiza a través de un axón (extensión del cuerpo de la neurona). Las mitocondrias cargadas de energía deben circular a lo largo de la axón hasta la unión y descargar la energía necesaria para su función. Este transporte de las mitocondrias es, por tanto, fundamental y utiliza mecanismos muy sofisticados en los que interviene una proteína llamada la. sintafilina, que desempeña un papel de ”freno”. Esta proteína ya ha sido identificada como diana terapéutica en numerosas enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer, Parkinson…”.
El equipo de la Costa Azul demostró que los efectos positivos de la nifuroxazida están relacionados con una degradación de la sintafilina, “Induciendo una mejora en el transporte mitocondrial y una mejor entrega de energía en la unión”.
El siguiente paso será probar los efectos de este fármaco en ratones que imitan la ELA en humanos, un paso imprescindible antes de plantearse un ensayo clínico en pacientes.
1. El método del reposicionamiento es una estrategia terapéutica cada vez más utilizada que consiste en probar fármacos que ya cuentan con autorización de comercialización.
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