LO ESENCIAL
- En pacientes con enfermedad de Charcot, la proteína TDP-43 se acumula en el citoplasma de las neuronas motoras, en lugar de concentrarse únicamente en su núcleo.
- Esto se debe a una disfunción de otra proteína, la CHMP7, que se acumula en su núcleo, en lugar de concentrarse únicamente en el citoplasma de las neuronas motoras.
- Este mal posicionamiento proviene de otra molécula, SmD1, que cuando ya no se produce o ya no cumple su función, impacta negativamente en CHMP7 que, a su vez, influye en TDP-43.
En Francia, cada año se producen aproximadamente 2,7 nuevos casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) por cada 100.000 habitantes, según Hospicios civiles de Lyon. Esta patología, más conocida como enfermedad de Charcot, se caracteriza por una parálisis progresiva con desenlace fatal.después de 3 a 5 años de desarrollo en promedio“, de acuerdo a el Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (Insermo).
El papel de las proteínas TDP-43 y CHMP7 en la enfermedad de Charcot
Por el momento no existe ningún tratamiento curativo. El Inserm también indica que “Todavía es muy difícil establecer con precisión los mecanismos que inician y mantienen la degeneración neuronal implicada en la ELA.”. Pero la investigación avanza. Los investigadores acaban de identificar un mecanismo clave en el desencadenamiento de esta patología. Su trabajo fue publicado en la revista. neurona.
En personas con enfermedad de Charcot, la proteína TDP-43 se acumula en el citoplasma de neuronas motoras -en lugar de concentrarse únicamente en su núcleo-, lo que perjudica su funcionamiento y provoca degeneración neuronal. Esta acumulación en el lugar equivocado es un signo de ELA que los científicos ya conocen.
“En el momento en que tu [découvrez] un paciente de ELA y ves la proteína TDP-43 acumulada en el citoplasma, es como [si vous arrivez] en el lugar del accidente con todos los autos ya [cabossées]pero este no es el evento desencadenante“, indica Gene Yeo, uno de los autores, en un comunicado.
Por lo tanto, todo el desafío de este trabajo fue encontrar la(s) causa(s) del accidente. El primer descubrimiento de los científicos fue que otra proteína llamada CHMP7, que normalmente se encuentra en el citoplasma de las neuronas motoras, se acumula en el núcleo. Este mal posicionamiento del CHMP7 interrumpe el transporte de TDP-43, lo que explica su mal posicionamiento.
Un primer paso, por tanto, pero la investigación de los científicos no se detuvo ahí. Luego intentaron comprender qué causaba la acumulación de CHMP7 en el núcleo de las neuronas motoras. Para ello, estudiaron las proteínas vinculadas a Ácidos ribonucleicos (ARN)moléculas que transportan información genética. Entre las 55 proteínas identificadas como capaces de influir en la acumulación de CHMP7, los científicos seleccionaron 23 relacionadas con la ELA. A continuación, bloquearon la acción de cada una de estas proteínas para ver si esto conducía a un aumento de CHMP7 en el núcleo de la neurona motora.
Mal posicionamiento de proteínas debido a SmD1
Con experimentos adicionales, los científicos descubrieron que el agotamiento de una de las 23 proteínas, llamada SmD1, afectaba el nivel de CHMP7 y promovía su acumulación en el núcleo de las neuronas motoras. En otras palabras, cuando ya no se produce la función de SmD1 o de esta proteína, se produce una disfunción del CHMP7, que luego afecta al TDP-43.
Por el contrario, cuando los investigadores estimularon la expresión de SmD1, los efectos fueron beneficiosos:
- La proteína CHMP7 se colocó en el citoplasma de las neuronas motoras
- TDP-43 permaneció concentrado en los núcleos de sus neuronas motoras.
Así, este buen posicionamiento de cada proteína evitó la degeneración.
La proteína SmD1 ya está siendo objeto de tratamientos para la atrofia muscular espinal, otro trastorno neurodegenerativo. “Uno de ellos, el risdiplam, es un compuesto de pequeña molécula que potencia el empalme y la expresión de SMN2, un gen estrechamente relacionado con el gen SMN1 que se vuelve disfuncional en la ELA.”, subraya Gene Yeo.
Los autores quieren continuar su investigación para ver si tratamientos como risdiplam podrían ser eficaces para la enfermedad de Charcot. En Francia, entre 5.000 y 7.000 pacientes padecen actualmente esta patología, según el CHU de Toulouse.
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