En caso de b-talasemia o anemia falciforme homocigótica, hemoglobina A (Hb tiene2-b2), la principal forma de hemoglobina en adultos sanos, se encuentra en baja cantidad, ya sea porque la producción de la cadena b está reducida o incluso ausente en el b-talasemia (bT), o porque el gen b porta una mutación que conduce a una hemoglobina patológica, HbS, en la anemia de células falciformes (SCD). El único tratamiento potencialmente curativo es un trasplante de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) del donante genéticamente más cercano posible, generalmente de hermanos. Sin embargo, sólo el 20% de los pacientes cuentan con un donante de este tipo.
Varias observaciones y dos estudios recientes han sacado a la luz la hipótesis de que la reprogramación genética de las HSPC autólogas permite la neoexpresión de la Hb fetal (HbF: tiene2-gramo2) podría permitir una mejora o incluso una cura para los pacientes bt (1) o DRP (2).
2 enfermedades, 1 metodología común: neoexpresión de hemoglobina fetal
En ambos estudios, la expresión de HbF se “despertó” mediante la edición genética de las células CD34+ de los pacientes utilizando la metodología (CRISPR)-Cas9. La secuencia potenciadora específica del linaje eritroide dentro del promotor del gen BCL11A ha sido invalidada. La proteína codificada por BCL11A está involucrada en el cambio. g®b al nacer, su extinción permitió la reanudación de la síntesis de la cadena gramo y por tanto HbF.
Los progenitores CD34+ se movilizaron y recolectaron antes de someterse a la edición genética. EL autotemcel exagaglogeno (exa-cel) Así obtenidos se reinyectaron después de quimioterapia mieloablativa. En todos los casos se reconstituyeron los linajes de leucocitos y plaquetas (52 pacientes bT y 44 pacientes con PRM). La tolerancia y los efectos adversos fueron comparables a los observados habitualmente durante los trasplantes autólogos de HSPC.
Para ser evaluables para cada uno de los dos criterios principales, los pacientes debían ser seguidos durante al menos 16 meses. La significancia se probó frente a la hipótesis nula: H0 = observación del 50% de respuesta con un riesgo alfa del 5%.
91% de los pacientes b-pacientes talasémicos liberados de transfusiones de eritrocitos (TE)
En total, 52 pacientes bT, todos dependientes de transfusiones de eritrocitos (TE), recibieron el trasplante deexa-cel ; El 9% (30/35 participantes evaluables) logró el objetivo primario, es decir, Hb media ≥ 90 g/L sin ET durante al menos 12 meses (p
La Hb total promedio de los 52 pacientes fue de 131 g/L y la HbF promedio fue de 119 g/L, estando presente la HbF en el 94% de los glóbulos rojos. Al mismo tiempo, el 64% de las células mononucleares de la sangre portaban la modificación genética dos meses después del trasplante, así como más del 75% de las células CD34+ de la médula ósea a los seis meses. Estos resultados se mantuvieron estables una vez obtenido su máximo.
Terapia por exa-cel Previene las crisis vasooclusivas en casi todos los pacientes con anemia falciforme.
En total, se trasplantaron 44 pacientes con una forma grave de PRM. Entre los 30 participantes evaluables, el 97% (29/30) logró el objetivo principal de estar libre de crisis vasooclusivas (COV) durante al menos 12 meses (p
En los 44 participantes con anemia falciforme, la Hb total promedio fue de 125 g/L a los 6 meses y luego entre los valores de referencia durante todo el seguimiento. La HbF representó del 40 al 50% de la Hb total y el 93% de los glóbulos rojos la contenían. Más del 70% de las células mononucleares sanguíneas fueron modificadas genéticamente a partir de los 2 meses; 86,1% de células CD34+ en la médula ósea a partir de los 6 meses. Se observó una mejora significativa en los marcadores biológicos de hemólisis intravascular.
Un gran avance para millones de pacientes, incluidos niños
Estos estudios demuestran que la neoexpresión de HbF permite eliminar permanentemente la dependencia de las transfusiones y CVO en casi todos los pacientes que padecen respectivamente bT grave y DRP. En ambos casos, la tolerancia es equivalente a la de un trasplante autólogo clásico de CSPH y la calidad de vida mejora.
El tratamiento por exa-cel fue aprobado en el Reino Unido y EE. UU. en el invierno de 2023-2024 para el tratamiento de DRP y bT dependiente de transfusiones.
Este artículo fue publicado originalmente en JIM.fr.
