Un nuevo estudio revela que en la enfermedad de Alzheimer, un fragmento de la proteína precursora de amiloide (APP-CTF) altera procesos celulares clave, provocando potencialmente la muerte neuronal prematura. Este hallazgo sugiere que los tratamientos de la EA deberían centrarse en prevenir la acumulación de APP-CTF.
Los APP-CTF interfieren con la comunicación entre orgánulos, alterando el equilibrio celular.
Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) sigue siendo una enfermedad neurodegenerativa importante y generalizada que afecta a millones de personas en todo el mundo. En un estudio publicado recientemente en Célula de desarrolloInvestigadores del laboratorio de Wim Annaert (VIB-KU Leuven) han identificado un nuevo mecanismo potencialmente relacionado con las primeras etapas de la EA.
Demostraron que un fragmento de la proteína precursora de amiloide (APP), llamada APP-CTF, interrumpe la comunicación entre compartimentos celulares cruciales para el almacenamiento de calcio y la eliminación de desechos, lo que podría ser un evento temprano que precede a la muerte de las células neuronales. Estos resultados, con implicaciones potenciales para el desarrollo de nuevos tratamientos para la EA, sugieren que se debe considerar la prevención de la acumulación de APP-CTF para desarrollar tratamientos más efectivos.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida progresiva de funciones cognitivas, problemas de memoria y cambios de comportamiento. Una de las características observadas en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer es la formación de placas amiloides: grupos de péptidos β-amiloide (Aβ), que son productos degradados de la proteína precursora de amiloide (APP). Estos fragmentos de Aβ se acumulan en las neuronas en las primeras etapas de la enfermedad, incluso antes de que se observe el deterioro cognitivo.
Los fragmentos APP-C-Terminal (APP-CTF) se acumulan entre el retículo endoplásmico y los lisosomas. Crédito: VIB
Sin embargo, una nueva investigación sugiere que los eventos pueden ocurrir incluso antes en el cerebro con EA, antes de que se formen placas, y que la proteína APP desempeña un papel en estas primeras etapas. El mecanismo detrás de esto sigue siendo un misterio hasta ahora.
En su último estudio, el laboratorio de Wim Annaert en el Centro VIB-KU Leuven para la Investigación del Cerebro y Enfermedades ha identificado un mecanismo que explica cómo la APP puede contribuir a estas primeras etapas de la EA. Este descubrimiento podría conducir a una nueva dirección en la investigación y los enfoques terapéuticos de la EA.
Interrumpir la comunicación celular
La APP se encuentra en las membranas celulares de las células cerebrales. El cerebro produce constantemente nuevas moléculas de APP mientras descompone y elimina las antiguas. Este proceso implica tijeras enzimáticas, siendo la gamma-secretasa la última en generar los conocidos y estudiados péptidos Aβ en la EA.
Durante mucho tiempo se pensó que bloquear la gamma-secretasa sería el paso lógico para prevenir la producción de fragmentos tóxicos de Aβ. Sin embargo, esto conduce a la acumulación de su precursor, los fragmentos de terminal APP-C o APP-CTF. Sin embargo, los investigadores han descubierto que estos fragmentos también son tóxicos para las neuronas. Parecen acumularse entre el retículo endoplásmico (RE), el compartimento crucial para la síntesis de lípidos y el almacenamiento de calcio, y los lisosomas, los llamados “contenedores de basura” de las neuronas, que desempeñan un papel esencial en la descomposición de los desechos de la célula.
“Al hacerlo, los APP-CTF alteran el delicado equilibrio del calcio dentro de los lisosomas”, explica la Dra. Marine Bretou, primera autora del estudio. “Esta perturbación desencadena una cascada de acontecimientos. El RE ya no puede llenar eficazmente los lisosomas con calcio, lo que provoca una acumulación de colesterol y una menor capacidad para descomponer los desechos celulares. Esto conduce al colapso de todo el sistema endolisosomal, una vía crucial para mantener las neuronas sanas.
El nuevo estudio respalda además que los APP-CTF resultantes de la supresión de la gamma-secretasa pueden en realidad ser la causa de la disfunción endolisosomal, como se observa en las primeras etapas de la EA.
Un cambio de paradigma en la comprensión de las primeras etapas de la patogénesis de la EA
Esta investigación avanza significativamente nuestra comprensión de las posibles causas de la enfermedad en las primeras etapas de la EA. Un resultado notable de este estudio es que estas primeras etapas podrían ser causadas por otro fragmento de la misma molécula de APP en lugar de Aβ. Esto tiene implicaciones importantes para los enfoques terapéuticos actuales que tienen como objetivo eliminar las placas amiloides del cerebro con EA, ya que tienden a ignorar los efectos tóxicos de otros fragmentos. Otros intentos se centran en las proteínas tau o la neuroinflamación, que son otras características de la progresión de la EA que apuntan a eventos posteriores. Sin embargo, es probable que la intervención temprana sea la clave para detener o incluso prevenir la EA.
“El fracaso de los ensayos clínicos con inhibidores de la gamma-secretasa puede explicarse por el hecho de que nos centramos en un único culpable y en una fase demasiado avanzada de la enfermedad”, explica el profesor Wim Annaert, autor principal del estudio. “Los hallazgos de nuestra investigación sugieren que los moduladores de la gamma-secretasa, que pueden ayudar a promover la eliminación de APP-CTF tóxicos sin bloquear completamente la enzima, pueden ser un objetivo más relevante para la intervención temprana en la EA. La clave puede ser encontrar el equilibrio adecuado entre la eliminación de APP-CTF y la prevención de la placa.
De cara al futuro, los científicos están uniendo fuerzas con colegas para desarrollar estos moduladores basándose en este nuevo conocimiento y continuarán explorando la homeostasis celular en las primeras etapas de la EA.
La investigación fue financiada por la Fundación para la Investigación del Alzheimer – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), la Asociación de Alzheimer y el programa FWO.
