Detalles moleculares de la conexión óvulo-esperma revelados gracias a la IA

Utilizando una versión mejorada de AlphaFold, una herramienta de IA de predicción de la estructura de proteínas desarrollada por Google DeepMind, los investigadores han identificado un complejo de tres proteínas clave esenciales para el reconocimiento de óvulos y espermatozoides. Este trímero sería común a todos los vertebrados y su ausencia conduce inevitablemente al fracaso de la fecundación. Este descubrimiento contradice la antigua hipótesis según la cual dos proteínas, situadas respectivamente en los gametos masculino y femenino, son suficientes para garantizar la fecundación.

La vida de cualquier organismo sexual comienza con la fertilización, es decir, la fusión de un espermatozoide con un óvulo. El gameto masculino se mueve hacia el óvulo guiado por señales químicas y luego se une a la superficie del óvulo mediante interacciones proteicas específicas. Esta interacción permite que sus membranas se fusionen, lo que desencadena la fusión de su material genético para formar un cigoto, la célula única que se desarrolla hasta convertirse en un embrión.

Sin embargo, a pesar de los avances en la obtención de imágenes, los mecanismos moleculares que gobiernan esta interacción siguen siendo en parte misteriosos. De hecho, a diferencia de la mayoría de las células de los organismos sexuales que evitan la fusión y mantienen una identidad genética distinta, el espermatozoide y el óvulo están especializados para la fusión. Esto implica una secuencia de eventos moleculares precisos y altamente específicos, que tienen lugar principalmente en sus membranas lipídicas. Estos procesos son discretos y fugaces, lo que los hace difíciles de estudiar con técnicas bioquímicas estándar.

Por otra parte, la recogida y almacenamiento de óvulos y espermatozoides viables en determinados animales de laboratorio, como los ratones, es especialmente compleja. Por lo tanto, la mayoría de los estudios de biología reproductiva se han centrado principalmente en los invertebrados marinos (como los erizos de mar), porque pueden liberar grandes cantidades de óvulos y espermatozoides viables en el agua.

Para superar estos desafíos, los investigadores del nuevo estudio centraron su trabajo en el pez cebra (dinamarca rerio), un vertebrado que libera sus óvulos (u óvulos) y esperma en el agua. También confiaron en el poder predictivo de AlphaFold, que ganó el Premio Nobel de Química de este año para dos de sus desarrolladores, para determinar de antemano posibles interacciones entre las proteínas de la membrana de los gametos.

La IA ha hecho posible descubrir una proteína esencial no identificada previamente. “ Ya no es el viejo concepto de tener una llave y un candado para abrir la puerta, es más complicado. », explica a la revista Nature Enrica Bianchi de la Universidad de Roma Tor Vergata, que no participó en el estudio.

Se identifica una proteína espermática adicional

Durante los últimos 20 años, el análisis genético ha identificado varias proteínas esenciales para la interacción entre los gametos masculinos y femeninos de los organismos sexuales. Izumo1 está presente en la membrana del espermatozoide y se une a Juno, que está presente en la superficie del óvulo durante la fertilización. Otras proteínas estructuralmente similares a Izumo1 (Spaca6 y Tmem95) están presentes en la membrana del esperma, pero no parecen unirse a Juno, según experimentos de laboratorio previos.

Centrando su análisis en las proteínas de unión a los espermatozoides, el nuevo equipo de estudio utilizó AlphaFold Multimer, una versión mejorada de AlphaFold, para identificar otras posibles proteínas de unión. “ Recopilamos una lista de proteínas que se predijo que estarían presentes en la membrana del esperma y realizamos una evaluación bioinformática que incluyó miles de predicciones utilizando AlphaFold Multimer. », Explica en un comunicado de prensa del Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP), Victoria Deneke, coautora principal del estudio.

El algoritmo identificó Tmem81, una proteína adicional previamente desconocida que se cree que es esencial para la unión de Juno. Específicamente, Izumo1 y Spaca6 interactúan no solo entre sí, sino también con Tmem81 antes de que puedan unirse a la proteína del huevo. Estos primeros resultados demuestran la importancia de los algoritmos de predicción y modelado en casos de posibilidades de demostración empírica limitadas.

Un complejo conservado durante la evolución de los vertebrados.

Para probar estas predicciones, los investigadores observaron los procesos moleculares de fertilización primero en el pez cebra, luego en ratones y en células humanas aisladas. Descubrieron que el trímero es efectivamente esencial para la fertilización en todos los modelos.

El complejo de tres proteínas está anclado a la membrana del espermatozoide, mientras que dos de ellas constituyen un sitio de unión que permite que el espermatozoide se acople al óvulo a través de Juno en los mamíferos, y a través de una proteína equivalente llamada Bouncer en los mamíferos. En otras palabras, Juno y Bouncer sirven como cerradura de acceso al huevo y solo permiten este acceso con la “llave” correcta. Además, sin interacción de trímeros, el gameto masculino es estéril y falla la fertilización.

Estos resultados sugieren que, a diferencia de las proteínas del óvulo, el complejo espermático Izumo1-Spaca6-Tmem81 es común a todos los vertebrados y se ha conservado a lo largo de su evolución. Juno procede, por ejemplo, de la duplicación de un receptor fetal específico de los mamíferos y, por tanto, sólo está presente en estos últimos. “ El hecho de que se haya mantenido durante millones de años de evolución muestra lo importante que es este proceso de cerradura y llave, pero lo que es realmente sorprendente es que el trímero de espermatozoide conservado utiliza proteínas de óvulos evolutivamente no relacionadas para adherirse a la superficie del óvulo. “, explica Andrea Pauli del IMP, también coautor del estudio.

Este descubrimiento podría abrir el camino a nuevas técnicas de detección de enfermedades relacionadas con la fertilidad. Comprender esta interacción molecular también podría contribuir al desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para la infertilidad. Los resultados del estudio se publican en la revista. Celúla.

Vídeo de presentación del estudio:

Fuente: celular